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背景：急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是一种与特异性心肌缺血症状相关的心电图ST段持续性抬高和后续心肌坏死生物标志物释放为特征的临床综合征。欧美等国住院的STEMI发病率约为66/10万,住院期间的病死率为6%-14%。2011年中国城市居民急性心肌梗死(AMI)死亡率为47.36/10万,较6年前上升了120.5%。心肌梗死罪犯血管的及时血运重建可以显著降低心肌梗死面积、不良心血管事件。然而,即使随着抗栓治疗以及其他冠心病的二级预防措施的发展,STEMI患者6个月的病死率仍高居12%左右。如今基础研究阐明了再灌注治疗本身也可导致了心肌组织的损伤,削弱了再灌注治疗的获益,这部分解释了目前STEMI患者死亡率仍较高。心肌缺血再灌注损伤的防治一直为研究热点。其中,尼可地尔(Nicorandil)是一种具有硝酸脂类作用的三磷酸腺苷(ATP)敏感性钾通道开放剂。动物实验发现尼可地尔可减轻心肌缺血再灌注损伤。多项临床试验亦表明直接经皮冠脉介入治疗(PCI)联合尼可地尔可显著改善STEMI患者心肌再灌注血流、心脏功能。然而,由于多数临床试验样本量较小,且部分试验出现阴性结果,其临床证据存在争议,因此,本研究采用系统评价(Systematic Review)的方法评估尼可地尔对STEMI患者的临床疗效。目的：通过纳入随机对照试验(RCT)制作系统评价,评估直接PCI术前开始经静脉内和/或冠脉内使用尼可地尔对STEMI患者的心脏保护作用。方法：1纳入与排除标准：本研究只纳入RCT,包括RCT的亚组分析,研究发表形式(全文文献、摘要文献、会议文献)、发表状态及文献语种均不受限制。研究对象为临床确诊的STEMI患者,且行直接PCI。所有患者需于PCI前开始经静脉和/或冠脉内接受尼可地尔或对照(安慰剂或空白对照)治疗。主要观察终点为①PCI术后TIMI血流分级≤2,②PCI术后左心室射血分数(LVEF);次要观察终点为①PCI术后TIMI血流帧数(TFC),②肌酸激酶(CK)峰值,③PCI术后室性心动过速或心室颤动,④充血性心力衰竭(CHF)⑤心源性死亡。文献需有相关可提取的数据。排除与上述纳入标准不符合的研究文献。2文献检索：采用主题词和自由词相结合的方法,使用“尼可地尔”、“心肌梗死”等检索词,检索生物医学文献数据库(CENTRAL、Pubmed、 Embase和CBM)收集常规形式文献,检索会议论文数据库(ISI meeting and Proceedings)、互联网搜索引擎(Google Scholar)、7种心血管领域重要期刊的增刊、TCTMD和ClinicalTrial I临床研究注册中心收集灰色文献,并查阅已纳入的文献及相关综述的参考文献。3文献筛选：文献筛选分为初步筛选阶段和全文筛选阶段。两名评价者独立阅读,根据“纳入与排除标准”进行筛选,如遇分歧,则通过讨论解决,必要时由第三名评价者判断。4研究质量评估：采用Cochrane手册5.1.0推荐的“偏倚风险工具”对纳入的研究7个方面进行偏倚风险评价,包括①随机分配方法,②分配方案隐藏,③对研究对象和治疗方案实施者采用盲法,④对研究结果测量者采用盲法,⑤结局数据的完整性,⑥选择性报导研究结果,⑦其他偏倚来源。两名评价员独立对每项研究上述7个方面作出“高度偏倚”,“低度偏倚”或“不清楚”的判断。①②③⑥⑦用于评估每项研究整体的偏倚风险,④⑤评估主要观察终点“PCI术后TIMI血流分级≤2”和“PCI术后LVEF"的偏倚风险。若遇分歧,则通过讨论,必要时由第三评价者判断。5数据提取：两名评价者独立提取数据,若遇分歧则讨论解决,必要时由第三评价者判断。若同一研究存在多篇文献报导,则综合所有文献后进行数据提取。数据提取的主要内容包括①研究的一般特征,②研究对象的基线特征,③干预特点,④观察终点。6数据分析：统计软件主要采用Review-Manager5.1软件。二分类资料采用相对危险度(RR)或比值比(0R),连续型资料采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD),并以相应的95%可信区间(CI)表示。若二分类资料观察终点存在显著统计学意义,则计算该观察终点的所需治疗病人数(NNT)。统计学异质性分析采用卡方(x2)检验,检验水准α=0.1。若P≥0.1且I2≤50%,则采用固定效应模型(FE)合并效应量；若I2>50%或P<0.1,则首先分析研究间临床异质性,然后采用敏感性分析或亚组分析方法合并效应量,若异质性仍存在,则考虑采用随机效应模型(RE)或描述性分析。判断合并统计量是否具有统计学差异,采用u检验,检验水准α=0.05。若研究两组阳性事件均为0,则根据Sweeting等提出的方法,采用Stata12.0软件将其纳入再次分析,作为参考。根据“经静脉内和／或冠脉内使用尼可地尔”对主要观察终点“PCI术后TIMI血流分级≤2”进行前瞻性亚组分析。此外,用漏斗图分析发表偏倚,本研究基于主要观察终点“PCI术后LVEF"建立漏斗图。结果：1文献检索与筛选：共检索到994篇文献。基于标题和摘要,初步筛选剔除不满足的文献889篇,107篇进入全文筛选阶段,其中31篇为非RCT,37篇不满足其它纳入标准,最后39篇文献报道13项研究进入Meta分析。2纳入研究的一般特征：13项RCTs中11项为全文发表,1项摘要,1项亚组分析。12项为单中心研究,1项为多中心研究。1项采用双盲,6项单盲。研究时间多开展于2000年后,随访时间最长为5年。研究对象共有1135例,集中于亚洲人群,样本量最小为27例,最大为368例。3研究对象的基线特征：纳入的研究治疗组与对照组在吸烟、糖尿病和高血压患病率、前降支病变、药物使用等基线情况具有良好的可比性(P>0.05)。根据可获得的信息,男性占77.8%,女性22.2%,平均年龄58.3-64.9岁。吸烟者占38.9%-81.5%,糖尿病患者25.9%-38.7%,高血压患者29.6-58.9%,罪犯血管为前降支患者47.3%-100%。住院期间患者使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)使用率约为43.5%-77.8%,p受体阻滞剂大约为14.7%-69.3%,而他汀大约为25.7%-94.5%。但部分研究上述信息报导不详。4干预措施：单纯经静脉内使用尼可地尔的研究8项,单纯经冠脉内1项,其余4项经静脉内且冠脉内使用尼可地尔。尼可地尔静脉注射剂量为4mg-12mg；静脉滴注速度为2mg/h-8mg/h,持续时间为16-48h；尼可地尔冠脉注射剂量为1-4mg。9项研究平均再灌注时间为6小时内,2项12小时内。5项研究支架植入率不详,2项100%,3项80%以上,3项80%以下。5研究质量评估：在“随机分配方法”方面,其中3个研究为“低度偏倚”,其余10项研究为“不清楚”。在“分配方案隐藏”方面,6项为“低度偏倚”,其余7项为“不清楚”。在主要观察终点“PCI术后TIMI血流分级、≤2”的盲法方面,4项为“低度偏倚”,1项为“高度偏倚”；在“PCI术后LVEF”的盲法方面,6项为“低度偏倚”,其余7项为“不清楚”。漏斗图直观上对称性较好。6Meta分析结果：6.1PCI术后TIMI血流分级≤2：共纳入6项研究,治疗组392例中有27例(6.9%)TIMI血流分级≤2,而对照组353例中有58例(16.4%)。尼可地尔可显著减少PCI术后TIMI血流分级≤2事件(RR,0.43；95%CI：0.28-0.66；P=0.0001；FE；NNT=10.5),且无显著统计学异质性(P=0.26,I2=25%)。纳入1项无阳性事件研究再次分析,结果一致。6.2PCI术后LVEF:共纳入8项研究,其中治疗组305例,对照组282例,尼可地尔可显著提高PCI术后LVEF(MD,4.16；95%CI:2.34-5.97；P<0.00001；FE),且无显著统计学异质性(P=0.91,I2=0%)。6.3PCI术后TFC：共纳入4项研究,治疗组294例,对照组249例。尼可地尔可显著降低PCI术后TFC(MD,-5.19；95%CI:-7.13--3.26；P<0.00001；FE),且无显著统计学异质性(P=0.25,I2=26%)6.4CK峰值：共纳入7项研究,治疗组344例,对照组345例。尼可地尔可显著降低CK峰值(MD,-480.87；95%CI:-885.61--76.12；P=0.02；FE),且无显著统计学异质性(P=0.10,I2=43%)。6.5PCI术后室性心动过速或心室颤动：共纳入5项研究,治疗组356例中有39例(10.9%)发生阳性事件,对照组311例中有64例(20.5%)。尼可地尔可显著降低PCI术后室性心动过速或心室颤动事件(RR,0.53；95%CI：0.37-0.76；P=0.0006；FE；NNT=10.4),且无显著统计学异质性(P=0.67,I2=0%)。纳入1项无阳性事件试验再次分析,结果一致。6.6CHF：共纳入5项研究,治疗组304例中有18例(5.6%)发生CHF,对照组296例中有47例(15.9%)。尼可地尔可显著降低CHF事件(RR,0.38；95%CI:0.23-0.63；P=0.0001；FE:NNT=10.1),且无显著统计学异质性(P=0.53,I2=0%)。6.7心源性死亡：共纳入6项研究,治疗组341例中7例死亡(2.1%),对照组332例中15例(4.5%)。尼可地尔无显著降低心源性死亡事件(OR,0.47；95%CI：0.20-1.10；P=0.08；FE),且无显著统计学异质性(P=0.26,I2=26%)。纳入2项无阳性事件的试验再次分析,结果一致。6.8PCI术后TIMI血流分级≤2的亚组分析：在“经静脉内且冠脉内使用尼可地尔”的亚组中,治疗组135例中6例(4.4%)发生阳性事件,而对照组99例中有15例(15.1%),尼可地尔可显著降低PCI术后TIMI血流分级≤2事件(RR,0.31；95%CI:0.12-0.75；P=0.01；FE；NNT=9.4),且无显著统计学异质性(P=0.18,I2=41%)。在“单纯经静脉内使用尼可地尔”的亚组中,治疗组220例中19例发生阳性事件(8.6%),而对照组218例中有34例(15.6%),同样可显著降低该事件(RR,0.55;95%CI:0.33-0.93;P=0.03；FE；NNT=14.2)。单纯经冠脉内使用尼可地尔亚组只有一项研究,结果相似(RR,0.22;95%CI:0.05-0.93;P=0.04; NNT=5.1)。结论：直接PCI前开始经静脉内和/或经冠脉内使用尼可地尔可显著改善STEMI患者PCI术后心肌血流灌注,抑制再灌注室性心律失常,缩小肌酸激酶峰值评估的心肌梗死面积,改善左心室射血功能,降低心力衰竭事件。但可能由于纳入的研究样本较小,未发现尼可地尔可显著降低心源性死亡。尚需大样本多中心RCTs评估直接PCI术前联合尼可地尔对STEMI患者临床终点的影响。