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我国结直肠癌(colorectal cancer, CRC)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)的发病率均呈现上升趋势。单核苷酸多态(single nucleotide polymorphism, SNP)是最主要的遗传变异形式,是个体之间肿瘤易感性及治疗与药物反应性等生物学性状差异的重要遗传学基础。本研究旨在探讨与CRC和NHL易感性以及直肠癌治疗毒副反应相关的遗传因素。位于基因3’非翻译区的SNP可能通过影响基因转录本与microRNA的结合能力,而影响目的基因的表达和个体的肿瘤易感性。基于这一研究假设,我们首先通过数据库寻找CRC组织中差异表达基因,并搜寻基因3’非翻译区位于microRNA结合位点的具有潜在生物学功能的SNP,在2003例CRC患者和2016例正常对照中进行病例-对照研究。基因分型采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction-based restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)技术。SNP与CRC易感性的关联以logistic回归模型计算各基因型的比值比(odds ratio, OR)及其95%可信区间(confidence interval, CI)表示。采用双荧光素酶报告基因实验和实时定量PCR实验进行遗传变异的生物学功能研究。生物信息学分析发现5个可能影响microRNA与基因转录本结合的SNP即KRAS rs1137188、KRAS rs7973450、KRAS rs9266、KRAS rs712和TLR4rs7873784。关联研究结果显示TLR4rs7873784与CRC的发病风险显著相关,C等位基因(CC或GC基因型)携带者发生CRC的风险比GG基因型携带者降低30%(OR=0.70,95%CI=0.59-0.84；P=1.35×10-4)。功能实验结果显示TLR4是hsa-let-7d-3p和hsa-let-7e-3p的靶基因,rs7873784G>C遗传变异影响hsa-let-7d-3p和hsa-let-7e-3p对TLR4基因的表达调控。分子流行病学和功能研究相一致的结果强烈支持TLR4rs7873784G>C变异影响结直肠癌遗传易感性。Ⅱ/Ⅲ期直肠癌术后同步放化疗可提高患者的局部控制率和长期生存率,是标准的辅助治疗手段。在肿瘤治疗过程中,接受同样治疗方案的患者,急性毒副反应的发生具有个体差异。患者遗传差异是导致毒副反应个体差异的重要原因。我们通过候选基因的方法选择卡培他滨药物代谢通路和DNA损伤应答通路中的12个重要基因,筛选出位于这些基因功能区域的45个标签SNP,探讨这些遗传变异与直肠癌术后同步放化疗急性毒副反应的关系。研究对象是477例参加Ⅱ/Ⅲ期直肠癌根治术后卡培他滨为主同步放化疗前瞻性Ⅲ期临床随机分组研究的患者。毒副反应根据不良反应常用术语标准3.0版进行评价。基因分型采用Sequenom MassARRAY系统进行。SNP与急性毒副反应的关联以logistic回归模型计算各基因型的OR及其95%CI表示。经FDR多重校正后,结果显示3个遗传变异即TP rs11479、ATMrs189037和ATM rs227092与患者发生中重度白细胞减少的风险降低相关,加性模型的OR值分别为0.56(95%CI=0.38-0.81；P=0.003,rs11479),0.62(95%CI=0.46-0.85；P=0.003,rs189037)和0.57(95%CI=0.42-0.78；P<0.001,rs227092)。而且,TP rs11479与中重度白细胞减少的发生风险只在单药治疗组中显著相关。在中国人群和高加索人群中,NHL的发病率和亚型分布差异显著。我们探讨了NHL全基因组关联研究发现的相关SNP与中国人群NHL的易感性。根据文献检索,全基因组关联研究共发现15个SNP与NHL的亚型淋巴瘤易感性相关。我们在中国汉族人群的792例NHL患者和1542例正常对照中进行病例-对照研究。基因分型采用PCR-RFLP方法。SNP与NHL易感性的关联以logistic回归模型计算各基因型的OR及其95%CI表示。结果显示15个SNP的等位基因频率在中国汉族人群和高加索人群中具有明显差异,3个遗传变异(rs13397985、rs735665和rs11083846)在中国汉族人群中极其罕见。关联研究结果显示2个遗传变异IRF4rs872071和HLA-DQB1rs2647012与中国汉族人群NHL的易感性相关,加性模型的OR值分别为1.20(95%CI=1.05-1.38；P=0.009,rs872071)和1.20(95%CI,1.03-1.39；P=0.018,rs2647012)。本研究发现TLR4rs7873784遗传变异影响microRNA对基因的表达调控,并且影响CRC的易感性。位于TP和ATM基因的遗传变异影响直肠癌患者接受卡培他滨为主同步放化疗过程中出现的白细胞减少毒副反应。NHL易感性的研究显示,IRF4rs872071和HLA-DQB1rs2647012与中国汉族人群NHL的易感性相关,影响NHL易感的遗传变异在不同种族人群中具有较大差异。这些研究结果对深入理解CRC和NHL的发生发展,以及指导个体化治疗具有重要理论意义和潜在应用价值。