论文部分内容阅读
阿尔茨海默症是一种主要发生在老年期的神经元退行性疾病,临床主要表现为一系列认知功能障碍和记忆力衰退等症状。目前,AD在临床上难以早期确诊。老年斑(Aβ斑块)和神经元纤维缠结(NFTs)是其两个主要病理学特征,且Ap斑块在患者脑内的出现时间比患者出现明显临床症状的时间早数十年,研究靶向于AD斑块的小分子探针对AD的早期诊断有重要的临床和现实意义。 本研究希望突破目前斑块显像剂的设计模式,从非甾体抗炎药和小分子抑制剂中筛选对Aβ斑块有潜在亲和力的分子,并以此为先导化合物进行结构修饰,从而发展新型Aβ斑块Aβ分子探针。具体工作包括: 1、从非甾体抗炎药吲哚美辛的中心结构出发,设计合成了一系列以N-肉桂酰吲哚为核心结构的小分子配体。体外受体结合实验表明,这类配体对Aβ1-40聚集体的结合常数Ki在8.4-127.7nM之间。选择亲和性最高的化合物3.7和3.14进行125I标记。体外放射自显影实验表明这类配体可以与APP/PS1小鼠脑中的Aβ斑块特异性结合。正常小鼠体内生物分布实验表明[125I]3.7和[125I]3.14在小鼠体内注射2min后的初始脑摄取值分别为2.19和2.00％ID/g,60min后清除为1.04和0.77％ID/g,这类配体在正常小鼠体内清除相对缓慢,需要进行进一步的结构修饰以改善其生物代谢性质。针对这类小分子配体的初步探索,证明从小分子抑制剂中筛选新型核心结构的斑块分子探针这一设计思路的可行性。 2、设计合成了一系列以苯乙烯吲哚为核心结构的小分子配体。体外受体结合实验表明,这类配体对Aβ1-40聚集体的结合常数Ki在4.1-89.3nM之间。对其中亲和力最高的化合物4.7进行125I标记。体外放射自显影实验表明其可以与AD转基因鼠(APP/PS1)脑中的Aβ斑块特异性结合。正常小鼠体内生物分布实验表明[125I]4.7在小鼠体内注射2min后的初始脑摄取值较高,达到了4.27％ID/g,60min后迅速清除为0.28％ID/g,这类配体有进一步发展成为Aβ斑块显像剂的潜力。 3、设计合成了一系列以苯乙烯喹啉为核心结构的小分子配体。体外受体结合实验表明,这类配体对Aβ1-40聚集体的结合常数Ki在8.6-288.4nM之间。对亲和力最高的化合物4.16进行125I标记。体外放射自显影实验表明其可以与AD转基因鼠(APP/PS1)脑中的Aβ斑块特异性结合。正常小鼠体内生物分布实验表明[125I]4.16在体内注射2min后的初始脑摄取为2.05％ID/g,60min后清除为0.55％ID/g。这类配体有进一步发展成为Aβ斑块显像剂的潜力,进一步的结构修饰可以改善其体内生物代谢性质。