【摘 要】
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在2019年末,新冠病毒在全球迅速传播,至今疫情仍未得到解决,且目前还没有很好的治疗手段来针对新冠病毒。新冠病毒传播主要是通过其刺突S蛋白上的受体结合区RBD与人体细胞表面的ACE2蛋白结合导致感染细胞,该病毒传染的本质是蛋白质的对接问题。至今,蛋白质对接中的主要力学作用机制尚不明确,这也是目前缺乏有效手段遏制新冠病毒传播的主要原因之一。揭示控制蛋白质对接的力学机制是病毒研究的核心课题。目前研究蛋
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在2019年末,新冠病毒在全球迅速传播,至今疫情仍未得到解决,且目前还没有很好的治疗手段来针对新冠病毒。新冠病毒传播主要是通过其刺突S蛋白上的受体结合区RBD与人体细胞表面的ACE2蛋白结合导致感染细胞,该病毒传染的本质是蛋白质的对接问题。至今,蛋白质对接中的主要力学作用机制尚不明确,这也是目前缺乏有效手段遏制新冠病毒传播的主要原因之一。揭示控制蛋白质对接的力学机制是病毒研究的核心课题。目前研究蛋白质对接中的力学问题的方法并不多,通过分子动力学模拟计算蛋白质结合构象的结合能与结合力是目前应用最为广泛的方法。本文通过对新冠病毒与同源的SARS病毒的RBD区域与ACE2蛋白的结合构象的结合能与结合力进行了计算,通过改变温度来观察新冠病毒的RBD区域与ACE2蛋白结合构象,并计算新冠病毒和SARS病毒对ACE2蛋白质的结合能与结合力的差值,将其与已有实验结果进行对比,发现结合能与结合力的计算结果无法被发表在Science杂志上的试验结果验证,这说明结合能与结合力的计算无法充分解释蛋白质对接中的力学机制。因此本文还开展了对蛋白质对接中的疏水作用及熵焓补偿现象的分析研究,发现新冠病毒与SARS病毒的刺突蛋白与ACE2蛋白的结合构象间界面的疏水对接面积能很好的解释Science上发表的实验结果。通过疏水对接面的研究进展,将其对接原理通过程序实现,首先根据疏水对接理论以及熵焓补偿理论得到对接算法,根据得到的算法进行程序的编译,得到可以预测蛋白质对接位点的程序。通过对新冠病毒RBD区域与ACE2蛋白及抗体结合构象进行计算,分别得到了正确的对接位置,程序及对接原理的正确性得到验证。后根据已有程序及分子动力学模拟计算对新冠病毒的变异情况进行分析,首先对氨基酸的疏水性进行分析计算,并通过疏水性对氨基酸进行分类;后根据氨基酸的疏水性对变异的新冠病毒与ACE2蛋白的结合构象使用程序对其疏水对接面积进行计算,通过分析疏水表面积的变化发现突变N501Y明显增加了RBD和ACE2蛋白之间的疏水吸引力并降低了亲水对疏水排斥力,这很可能导致变异体的传播率增加。K417N和L452R两种变异可以降低它们与许多抗体之间的亲和力;最后通过对变异体结合构象的疏水性进行模拟计算,得到了RBD和ACE2蛋白对接构象疏水性随温度的变化规律。
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