【摘 要】
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二甲双胍(Metformin)是一种传统的用于治疗II型糖尿病的口服药物,尽管二甲双胍具有良好的降糖效果,但其较差的脂溶性和引起胃肠道不适及头晕恶心等副作用亦影响疗效,因此对原结
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二甲双胍(Metformin)是一种传统的用于治疗II型糖尿病的口服药物,尽管二甲双胍具有良好的降糖效果,但其较差的脂溶性和引起胃肠道不适及头晕恶心等副作用亦影响疗效,因此对原结构进行修饰衍生化具有较强的现实临床意义。量子化学计算:我们对二甲双胍的反应特性进行了量子化学计算研究,包括各种可能互变异构体的单点能计算,互变过程的过渡态以及它们的反应路径,量子化学反应性指数计算,以及与亲电试剂反应的机理推导,并通过化学合成实验来验证其化学反应过程,从而让我们能够从理论上弄清楚二甲双胍化学反应的特殊性质。本文以二甲双胍为原料,与一系列的酯类化合物和酰氯反应,设计并合成了三嗪类化合物,并进一步与“万能抗氧化剂”硫辛酸连接在一起,形成双效应化合物,以期获得良好的降糖效果。其中大多数均未见过报道,且分子结构分别用液相色谱-质谱(LC-MS),1H核磁共振(1H NMR)和13C NMR鉴定。在合成过程中,我们引入了新型微波合成仪微波辐射实验技术,加快了反应速度,提高了反应收率,减少了反应副产物,简化了后处理步骤。动物实验评价:实验采用高血糖小鼠模型对所合成的二甲双胍与硫辛酰氯的衍生物降糖活性进行了初步的实验动物评价研究。采用多次小剂量腹腔注射链脲佐菌素(STZ)破坏小鼠胰岛β细胞,成功建立高血糖小鼠模型,模型稳定后分别腹腔注射二甲双胍类似物以及阳性对照二甲双胍,比较其降糖效果。实验结果表明:所合成的二甲双胍类似物大部分具有显著的降糖效果,其中2-氨基-4-N,N-二甲胺基-6-(4-(1,2-二硫戊环-3)丁基-1,3,5-三嗪初步表现出有略优于二甲双胍的降糖效果,但仍需要进一步实验验证。
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