【摘 要】
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一、N-吡啶基苯磺酰胺类PI3K/mTOR抑制剂的设计、合成及生物活性研究 磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)为一类脂激酶，参与调控细胞增殖、存活、凋亡、代谢等生物学过程。在多种人类
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一、N-吡啶基苯磺酰胺类PI3K/mTOR抑制剂的设计、合成及生物活性研究 磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)为一类脂激酶，参与调控细胞增殖、存活、凋亡、代谢等生物学过程。在多种人类肿瘤中，PI3K信号通路由于多个关键组成蛋白存在异常改变而过度激活，使得PI3K成为肿瘤治疗的重要靶标。 我们基于PI3K-配体复合物晶体结构，构建药效团模型，设计合成了一系列含有苯磺酰胺结构的化合物，得到了对PI3K有一定抑制活性的以吲唑为铰链区结合体的N-吡啶基苯磺酰胺类苗头化合物H8和H9。分子对接研究显示H8和H9与PI3K有不同的结合方式。 对苗头化合物H8的结构优化得到以1-甲基-1H-吲唑为母核的N-吡啶基苯磺酰胺类化合物为广谱PI3K抑制剂，但该类化合物体外抗肿瘤细胞增殖活性较弱。对苗头化合物H9开展了较为深入的结构改造研究，结果显示以2-甲基-2H-吲唑为母核的N-吡啶基苯磺酰胺类化合物为PI3K/mTOR双重抑制剂，并得到了体外活性与处于Ⅰ期临床研究的GSK2126458相当的先导化合物205(ZHY260)。ZHY260对PI3Kα和mTOR的IC50分别为0.99nM和0.25nM;对U87MG(IC50＜27nM)和LNCap(IC50＜27nM)等肿瘤细胞株表现出显著的增殖抑制活性;并具有良好的DMPK性质，口服生物利用度较高。在动物体内实验中，尽管ZHY260在10mg/kg剂量下对U87MG荷瘤裸小鼠表现出显著的抑瘤活性（GI为83％），但也表现出随剂量升高而增强的毒性。 为改善先导化合物ZHY260的成药性，降低毒性和提高治疗指数，我们对其进行了联合用药和进一步的结构优化研究。ZHY260体外联合EGFR抑制剂表现出显著的协同作用，且能克服具有KRAS突变的H460细胞株和具有T790M突变的H1975细胞株的耐药性，而ZHY260体内联合Edrltinib用药比单独用药时产生更强的抑瘤活性，也具有显著的协同效应，与体外实验结果一致。同时，利用骨架跃迁策略对ZHY26进一步结构优化，得到了体外活性保持且具有良好的体外DMPK性质的新母核化合物271和276。对化合物271和276进一步的体内药代动力学性质和体内抗肿瘤活性评价正在进行中。 二、三组分“一锅法”合成吡啶并[2，1:2,3]咪唑并[5,1-α]异喹啉鎓类化合物 以Ugi反应为代表的多组分反应能在一步反应中能形成多个化学键，具有简单、高效、高选择性和高原子经济性等特点，能快速、大量地合成具有结构多样性和复杂性的化合物，但合成的化合物通常缺乏骨架多样性。因此，对多组分反应产物进行后续的二次结构转化（通常为环合反应）来增加产物的骨架多样性越来越受到人们的重视。 我们利用银催化的氮亲核体对炔键的分子内加成反应对2-炔基苯甲醛、2-氨基吡啶和异腈参与的Groebke-Blackburn-Bienaymé三组分反应（GBB反应）产物进行二次结构转化来增加产物的骨架多样性，成功地以“一锅法”串联反应方式合成了一类四环吡啶并[2，1:2，3]咪唑并[5，1-α]异喹啉鎓类化合物。该类化合物能以中等到良好的收率得到，同时生物活性测试结果显示部分化合物对人宫颈癌细胞Hela有显著的增殖抑制活性。对该类化合物进一步的构效关系及作用的分子靶标研究正在进行中。
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