【摘 要】
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氧化压力影响细胞的生存和稳态,参与包括神经退行性疾病致病过程等在内的各种生物学进程,而氧化压力是如何影响这些生命进程及其生化机制仍有待阐明。
蛋白激酶MST通过
【出 处】
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中国科学院研究生院 中国科学院大学
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氧化压力影响细胞的生存和稳态,参与包括神经退行性疾病致病过程等在内的各种生物学进程,而氧化压力是如何影响这些生命进程及其生化机制仍有待阐明。
蛋白激酶MST通过直接激活转录转录因子FOXO介导了氧化压力条件下神经细胞的凋亡,然而MST1上游调控机制一直未知。我的研究通过常规的生物化学及细胞分子生物学技术手段证明了在氧化压力条件下酪氨酸激酶c—Ab1在保守的酪氨酸433位点磷酸化MST1,而这一磷酸化稳定并激活了MST1。我们发现泛素连接酶CHIP介导了MST1泛素化降解过程,而c—Ab1通过磷酸化MST1抑制了MST1的这一泛素化降解途径进而稳定MST1。反之无论是通过RNAi干扰下调c—Ab1蛋白水平或是c—Ab1特异的激酶活性抑制剂STI571都能增强MST1的泛素化水平。深入的研究表明,氧化压力引起的MST1酪氨酸433位点的磷酸化加强了MST1与FOXO3之间的相互作用进而激活了MST1-FOXO信号通路,而MST1的这一磷酸化对于氧化压力引起的体外原代培养和在体的海马神经元的细胞凋亡至关重要。
综上所述,我们鉴定了酪氨酸激酶c—Ab1是一个新的激活MST1的上游调控分子,研究表明c—Ab1-MST1信号通路在神经细胞氧化应激中意义重大。
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