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一.斑驳病家系的遗传学病因分析和产前诊断
背景：斑驳病(Piebaldism)是～种少见的常染色体显性遗传病,由色素细胞发育异常所致。主要临床表现为皮肤发生成片白斑,主要区域包括头皮、前额、前胸和四肢。白斑区域一般不会随年龄增大而变化,白斑区可见明显色素沉着斑。约75％斑驳病患者由KIT基因杂合突变所致。
目的：本室收集到-斑驳病家系,疾病在该家系中已遗传了三代,家系成员共14人,患者6人。先证者的大姐及妹妹皆为患者且各生育一患儿,先证者因害怕生育相似患儿已人流7次,给先证者本人及家庭带来巨大的痛苦。对该家系行分子遗传学分析,明确该家系的致病突变,将来为家系成员生育提供准确的产前诊断。
方法：运用PCR、逆转录PCR和DNA测序对家系成员KIT基因进行基因检测。
结果：先证者的KIT基因存在c.2472+1G＞A的杂合突变,该突变使第17号外显子3’端剪接位点丢失,导致KIT基因所编码的mRNA第17号外显子缺失,家系中其他患者均存在相同突变,家系中正常个体中没有此突变。该突变是一种尚未见报道的新突变。
结论：(1)KIT基因的c.2472+1G＞A杂合突变是导致该家系成员发生斑驳病的致病突变；(2)通过产前诊断,先证者的胎儿未遗传该家系的致病突变。
二.多发性外生型骨疣家系的遗传学病因分析
背景：多发性外生性骨疣(multiple exostoses)是一种常染色体显性遗传病,以骨骼系统多发性外生性骨疣为主要特征,骨疣通常发生在肱骨、前臂、膝部、踝关节等部位。多发性外生性骨疣在出生时即可发生,并且在大小和数目上不断增长,直到青春期骨骼停止生长为止。该病通常引起身材矮小和骨骼畸形,主要并发症为影响关节功能、压迫临近组织和引起癌变。多发性外生型骨疣具有遗传异质性,主要相关基因包括EXT1和EXT2。
目的：对一遗传性多发性外生型骨疣家系行分子遗传学分析,疾病在该家系中遗传了三代,共有患者4名。鉴于明显的遗传特征,先证者女儿一直不敢怀孕。明确该家系的致病突变,为家系成员生育提供遗传咨询和产前基因诊断。
方法：运用聚合酶链式反应(PCR)和DNA测序直接对家系成员的EXT1及EXT2基因进行基因检测,并利用变性高效液相色谱分析(DHPLC)技术进行突变筛查。
结果：家系先证者的EXT1基因存在c.2009-2012del(TCAA)的杂合缺失突变,该突变导致EXT1基因所编码蛋白的第681位氨基酸由苏氨酸转变为终止密码子而产生截短蛋白,家系中其他患者均存在相同突变,在50例遗传非相关正常个体中没有此突变。该突变是一种尚未见报道的新突变。
结论：(1)EXT1基因的c.2009-2012del(TCAA)杂合缺失是导致该家系成员发生多发性外生型骨疣的致病突变；(2)通过突变分析及筛查,确定家系成员Ⅲ3为患者。