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研究背景Graves’病(GD)是器官特异性自身免疫性疾病,与甲状腺刺激性抗体(TRAb)的产生有关,是导致甲状腺功能亢进症最常见的病因之一。GD多种易感基因和环境诱因联合作用导致的复杂疾病,已被识别的GD易感基因主要包括两类,即免疫识别基因(HLA-DR, CTLA-4, CD40及PTPN22)和甲状腺特异基因(甲状腺球蛋白,TSHR),且最新研究指出RNASET2和GDCG4p14基因可能是新的甲亢患病易感基因。此外,环境因素是导致GD发生的重要原因之一,如碘摄入、服用含碘药物如胺碘酮、感染、压力等。有学者提出人疱疹病毒(HHV)、EB病毒(EBV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人类T淋巴细胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-1)等病毒感染参与自身免疫性甲状腺疾病的发病。最新研究发现长期GD期间CD8+T细胞数量增加,疾病早期干扰素诱导黏液病毒抗性蛋白A (MxA)表达上调,这些与对病毒感染的应答反应有关。GD在人群中患病率女性约为2-2.5%,男性约为0.2-0.6%,且多见于20-40岁的中年女性。其临床症状不限于甲状腺,而是一种多系统综合征,症状包括甲状腺功能亢进(甲亢)合并甲状腺相关性眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)、皮肤病变、黏液性水肿及杵状指等。病情重者可出现甲状腺机能亢进危象、甲状腺机能亢进性心脏病,影响患者生命,预后不良。长期未治疗的甲亢可致心脑血管疾病(如心房颤动、心衰、肺动脉高压、心绞痛及中风)和骨质疏松等疾病的发生率大大增加,从而降低患者的生活质量和远期生存率。此外,GD可能对妊娠妇女和胎儿造成风险,且与产妇心力衰竭、早产、低出生体重、乃至胎儿死亡有关。最新研究显示甲亢增加棕色脂肪组织葡萄糖摄取,甲亢患者有骨骼肌代谢和脂质过氧化速率增加。因此,一旦确诊为甲状腺机能亢进症即及时起始治疗是十分必要的。目前治疗GD最常用且有效的方式有口服抗甲状腺药物(ATD)、同位素(RAI)及手术治疗。除美国外,口服抗甲状腺药物治疗是首选的治疗方案,常用的抗甲状腺药物包括甲巯咪唑(methimazole, MMI)、卡比马唑(carbimazole, CBZ)以及丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil, PTU),其中甲巯咪唑是卡比马唑的活性形式,丙基硫氧嘧啶的半衰期较短且发生肝损、严重的剥脱性皮炎及抗中性粒抗体(ANCA)相关性血管炎的机率较甲巯咪唑增加,因此甲巯咪唑常作为口服抗甲状腺药物的一线选择。ATD主要通过抑制甲状腺激素的合成发挥作用,同时有一定的免疫抑制作用,从而降低患者血清中促甲状腺素受体抗体(TRAb)的水平。且其具有无创、经济、不易发生永久性甲状腺机能减退症等优点,但复发率较高。前研究结果显示GD的复发率为2-60%,美国最新的一项Meta分析结果显示口服抗甲状腺药物治疗GD的复发率(52.7%)较131I(15%)及手术治疗(10%)的复发率高,而后两者治疗方式的复发率则无明显差异,但均易发生永久性甲状腺机能减退症,需终身外源性甲状腺素制剂替代治疗。影响GD缓解及复发的因素主要有抗甲状腺药物的种类和剂量、维持治疗时间、患者自身促甲状腺素受体抗体(thyrotrophin-receptor antibody, TRAb)的水平高低等等。目前仍缺乏判断GD愈后及复发的指标,有学者提出停药后患者血清TRAb及甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody, TGAb)的水平、甲状腺体积、吸烟等可作为判断GD复发率的指标,但尚存在一定的争议。2002年的一项Meta分析明确指出吸烟是GD发生的危险因素之一,同时指出吸烟人群中甲状腺眼病发生的机率明显增加,且长期吸烟的患者GD复发率明显高于不吸烟者。希腊学者邓塔斯(Duntas)等通过前瞻性研究发现,长期应用硒可减少治疗后复发,但硒的作用机制尚不完全明确,可能与其免疫学和抗炎症特性相关。Akamizu教授及其团队的近期研究发现IgG4水平升高的GD患者年龄较大,甲状腺低回声面积增加,并且对抗甲状腺药物治疗敏感,或ATD治疗后易于发生甲状腺功能减退,可以提供GD潜在的治疗方法。他们首次提出临床上IgG4可以作为判断GD复发的指标之一。鉴于ATD治疗GD的高复发率,缺乏判断GD预后及复发指标,多年以来,国内外学者一直致力于研究如何减少ATD治疗GD的复发率,如增加抗甲状腺药物的剂量,延长维持治疗时间,及治疗过程中加用一定剂量的激素类药物或免疫抑制剂如霉酚酸酯、雷公藤等,同时在寻找判断预后及停药后复发的指标。1983年,Romaldini等提出ATD治疗Graves’甲亢过程中可联用左旋甲状腺素(L-T4)；1991年,Hashizume等首次提出ATD联合L-T4治疗(阻滞-替代疗法)可减少Graves’;病的复发率,Hashizume考虑到ATD及L-T4均能通过抑制浆细胞产生促甲状腺素受体抗体而影响甲状腺内免疫反应,或通过其他机制减少甲状腺细胞表面抗原的表达；此外,他提出外源性L-T4抑制TSH的水平从而将甲状腺置于休息状态,减少TSH刺激甲状腺产生过多的甲状腺素,从而减少复发率。但也有学者提出阻滞-替代疗法增加ATD的剂量,从而增加了药物副作用的发生率,且未能减少甲亢的复发率,因此不予推荐。此后国内外有众多学者先后进行类似此研究,结果大相径庭。迄今为止,Graves’甲亢治疗过程中联用L-T4对病程及复发的影响尚未定论,以致Graves’甲亢的治疗很不规范,具有很大的随意性,很多内分泌科医生在临床上往往根据其自身经验或随着潮流加用或不加用L-T4。本实验是一项多中心、大规模、随机的临床研究,拟通过观察抗甲状腺药物甲巯咪唑(MMI)联用L-T4与否,经12月的治疗后,对Graves’甲亢缓解率和停药1年内复发率的影响,并观察分析预测Graves’甲亢复发的指标。目的探讨抗甲状腺药物(ATD)联合左旋甲状腺素(L-T4)治疗Graves’病(GD)疗效、预后及复发的影响,并分析判断Graves’病复发的指标。方法本研究为随机、开放、大规模、多中心的临床研究,江苏省9个中心对新确立诊断且未治疗GD患者684例,予以抗甲状腺药物MMI20mg2/日起始治疗4-6周后(甲状腺功能基本恢复正常),随机分为A组(单药组)和B组(联合组),A组继续给予MMI单药治疗；B组予MMI20mg1/日,同时加用L-T4100μg,1/日联合治疗,至16周末调整药物剂量为MMI10mg1/日；L-T4100μg,1/日,至48周末进入停药准备阶段,调整药物剂量为MMI5mg1/日；L-T450μg,1/日治疗至52周末。A组根据临床表现及血清中总三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine, T3),总四碘甲腺原氨酸(thyroxine, T4),游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3),游离四碘甲腺原氨酸(free thyroxine, FT4)及促甲状腺素(thyrotrophin, TSH)的水平采取滴定法减量至第52周末停药。起始治疗前分别记录两组患者的一般生命体征、甲状腺激素及甲状腺相关抗体水平、肝肾功能、血常规等,治疗过程中每4周复查一次甲状腺功能、肝功能及血常规,同时记录治疗过程中药物性甲状腺机能减退的发生率、药物的不良反应以观察两组副作用不同。对比治疗前后两组患者甲状腺激素水平、促甲状腺激素受体抗体(thyrotrophin-eceptor antibody,TRAb)、甲状腺体积的变化等。药物治疗总疗程为12个月,停药后每8周复查一次甲状腺功能,继续随访12个月,观察两组患者的复发率并评判疾病复发的指标及影响因素。结果至2011年7月至2014年3月为止,9个研究中心共纳入病例684例,其中单药组(A组)326例,联合组(B组)358例,经过24个月的随访,144例患者失访(单药组63例,联合组81例),共纳入统计人数540人,A组277例(男性96例,女性181例),B组263例(男性83例,女性180例)。治疗前两组患者的性别,年龄、甲状腺功能、TRAb、甲状腺体积均无明显差异。1.经过12个月的药物治疗,患者的甲状腺功能均恢复正常,治疗前后两组患者的血清甲状腺激素水平变化如下：A组FT3(22.7±10.5;4.5±1.3) pmol/L, FT4(53.9±18.6;13.1±2.7)pmol/L, T3(8.2±3.1;1.1±1.0)nmol/L, T4(263.5±53.3;104.5±24.2)nmol/L,TSH(0.6±1.0)mIU/L; B组FT3(22.5±9.0;5.1±1.2)pmol/L, FT4(54.2±13.8;16.1±5.4)pmol/L, T3(7.6±3.0;1.6±0.6)nmol/L; T4:(267.6±55.7;103.3±20.5) nmol/L, TSH (1.1±1.3) mIU/L。结果显示B组甲状腺激素水平(FT4, FT3, TSH)下降较快,但治疗12个月后两组的甲状腺激素水平变化无明显差异。治疗3个月后两组药物性甲减的发生率分别为23例和3例,在减药或加用L-T4后甲功即恢复正常。2.经药物治疗12个月后,A组患者血清TRAb水平明显高于B组(5.2±1.7vs.2.4±1.9mIU/L),差异有统计学意义(P=0.02)。经药物治疗12月后,A组患者甲状腺体积明显大于B组(23.7±3.9vs.21.2±4.1ml),差异具有统计学意义(P=0.03)。3.停药后随访12个月,两组患者的总复发率为29%。B组总复发率低于A组,但两者差异无统计学意义(31%vs27%,P=0.3)。4.停药时患者血清TRAb水平及吸烟可作为判断GD复发的指标,其中TRAb阳性显著增加了GD的复发率。与总复发率29%相比,TRAb阴性且不吸烟的患者其复发率明显降低(18%)；TRAb阴性但吸烟的患者复发率53%；TRAb阳性但不吸烟的患者复发率为81%；TRAb阳性且吸烟的患者复发率为97%。结论1.ATD联合L-T4治疗有助于降低TRAb的水平,使甲状腺体积明显缩小,并能减少治疗过程中药物性甲减的发生率,但未能降低GD的复发率。2.停药时患者血清TRAb阳性及吸烟可能能作为预测GD复发的指标。而停药时患者性别、年龄及甲状腺体积大小则与复发率无明显相关性。