【摘 要】
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LL-D49194类化合物是从土壤来源的酒红土褐链霉菌Streptomyces vinaceusdrappus NRRL l 5735中分离得到的一系列具有良好抗肿瘤、抗菌活性的芳香聚酮类天然产物。它们具有典
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LL-D49194类化合物是从土壤来源的酒红土褐链霉菌Streptomyces vinaceusdrappus NRRL l 5735中分离得到的一系列具有良好抗肿瘤、抗菌活性的芳香聚酮类天然产物。它们具有典型的蒽醌骨架结构,还包含非常多样的后修饰类型以及复杂的含氧并环结构,独特的结构预示着特殊的酶学催化机制,该类分子的装配机制,含氧并环和含氧三元螺环合成机制,甲基化、糖基化以及杂合的氧化修饰机制是本课题研究的重点。本研究建立了 LL-D49194产生菌稳定高效的液体发酵体系,经全波长UV检测,确定了该类化合物的产生,结合质谱和1HNMR,13CNMR图谱数据鉴定了分离得到的两个化合物分别为LL-D49194 α1和β2,也是该类化合物中最重要的两个成员。通过整合型质粒pIB139和温敏型穿梭质粒pKC1139实现其基因组水平遗传操作,确定了E.coliS17-1作为同源基因供体菌,IWL-4作为接合转移培养基的高效遗传转移系统。结合基因组测序结果与数据库中同源基因和同源蛋白保守序列的分析比对,推测了可能负责LL-D49194产生的基因簇,包含58个基因,共61.17kb,通过编码蛋白功能类型将其分为六大类。通过体内缺失Ⅱ型PKS编码核心KSα蛋白orf51,发酵结果HPLC分析证实了基因簇的正确性。构建了Streptomyces vinaceusdrappus NRRL 15735高质量的基因组fosmid文库,便于使用Red/ET介导的PCR-targeting方法获得同源重组黏粒。通过建立高效稳定发酵分析体系、遗传转移系统以及生物基因簇信息的补全,为后续研究LL-D49194独特结构的酶学催化机制研究奠定了基础。
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