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第一章:口服普萘洛尔不同给药方案治疗婴幼儿血管瘤疗效对比第一部分:口服不同剂量普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤疗效对比研究背景:婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma,IH)是最常见的儿童体表软组织良性肿瘤,婴幼儿的发病率一般在5%-10%。极低出生体重早产儿发病率可以高达20%-30%。目前治疗手段有很多,如手术、冷冻、激光、药物治疗等。常用的药物有糖皮质激素、干扰素α、环磷酰胺、长春新碱等。上述治疗药物均有不同程度的副作用,使其临床应用受到限制。自2008年法国专家Leaute-Labreze报道普萘洛尔对婴幼儿血管瘤有很好的疗效后,国内外广泛应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤,均取得了良好的疗效和较少的不良反应,已经成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物。普萘洛尔说明书中推荐儿童用药剂量为0.5-1.0 mg/kg/d,欧洲专家共识报道:大多数研究报告的标准剂量为2.0mg/kg/d,剂量范围在0.5-3mg/kg/d之间,没有2.0mg/kg/d和3.0mg/kg/d的对比研究,只是根据文献报道,证明了两种剂量给药方法的有效性和安全性,所以普萘洛尔的推荐剂量是2-3mg/kg/d。考虑黄种人对普萘洛尔更加敏感,国内专家推荐剂量:1.0-1.5mg/kg/d,最大不超过2.0mg/kg/d。普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤虽然已经成为一线药物,临床应用效果较好,不良反应少,安全性高,但存在如下问题:第一、普萘洛尔可以穿透血脑屏障,对神经系统发育影响及长期随访研究较少,潜在不良反应不明确;有些研究表明随着剂量的增加不良反应发生率升高。第二、普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤属于超说明书用药,需要更多的研究提供理论依据。第三、目前治疗婴幼儿血管瘤的常用剂量均高于普萘洛尔说明书儿童用药的推荐剂量,并且在治疗剂量方面存在不确定性,尚未达成一致。目的:对比研究1.0 mg/kg/d和2.0 mg/kg/d剂量普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效,以期为临床治疗提供理想的用药剂量及理论依据。方法:2015年9月到2016年10月期间,诊断为婴幼儿血管瘤,且符合纳入标准的婴幼儿血管瘤患儿,采用随机对照的原则,根据口服普萘洛尔的剂量不同分为两组,治疗A组(N=45):口服普萘洛尔剂量为1mg/kg/d;治疗B组(N=44):口服普萘洛尔剂量为2 mg/kg/d。lmg/kg/d和2 mg/kg/d的剂量,均分两次给药,时间间隔8小时。纳入A组和B组患儿按相应方案口服药物治疗,根据Achauer等提出的分级标准进行疗效评价,记录有效病例;记录治疗过程中发生的不良反应;符合治愈停药标准时,停药,并记录治愈病例及治疗持续时间。六个月时进行有效率、治愈率、不良反应发生率的比较;12个月时进行治愈率及治愈病例所需治疗时间的比较;治愈停药后随访3个月,统计复发病例,并进行复发率的比较。结果:治疗A组:开始治疗的平均年龄为3.7月(1-9月),终止治疗的平均年龄为11.1月(3-18月)。6个月时45例患儿疗效评价为:Ⅰ级(差)1例,Ⅱ级(中)3例,Ⅲ级(好)14例,Ⅳ级(优)27例;有效率91.1%;治愈率为60%;不良反应发生率为13.3%,复发率为9.5%。12个月时治愈率为86.7%,治疗持续时间为7.6±2.7个月。治疗B组:开始治疗的平均年龄为3.8月(1-9月),终止治疗的平均年龄为10.3月(3-18月)。6个月时44例患儿疗效评价为:Ⅰ级(差)2例,Ⅱ级(中)2例,Ⅲ级(好)8例,Ⅳ级(优)32例;有效率为90.9%;治愈率为72.7%;不良反应发生率为15.9%,复发率为11.9%。12个月治愈率为88.6%,治疗持续时间为6.2±1.9个月。6个月时两组有效率比较差异无统计学意义(P>0.05);治愈率比较差异有统计学意义(P<0.05)。不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。12个月时两组治愈率差异无统计学意义(P>0.05);治疗持续时间比较差异有统计学意义(P<0.05)。停药3个月后两组复发率差异无统计学意义(P>0.05)。结论:1.普萘洛尔1 mg/kg/d或2 mg/kg/d的剂量治疗婴幼儿血管瘤疗效好,不良反应少,有效率、不良反应发生率及复发率差异均无统计学意义,均可以作为治疗剂量。2.普萘洛尔1 mg/kg/d和2 mg/kg/d的剂量治愈婴幼儿血管瘤时间上相比,1 mg/kg/d的剂量需要更长的治疗时间。3.普萘洛尔说明书中推荐儿童用药剂量为0.5-1.0 mg/kg/d。考虑到不明确的远期不良反应及超剂量、超说明书用药方面的问题,建议治疗剂量为1 mg/kg/d,在效果欠佳的情况下可逐渐增加剂量至2mg/kg/d。4.展望:进一步观察不同剂量对身高、体重、神经系统发育等远期的影响;前瞻性多中心大样本随机对照研究,为普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的药物临床实验提供理论依据,为获得中国食品药品监督管理局(CFDA)的批准做出贡献。第二部分口服普萘洛尔不同给药次数治疗婴幼儿血管瘤疗效对比研究背景:婴幼儿血管瘤(IHS)是婴儿期最常见的良性肿瘤,新生儿的发病率2-3%,一岁以内的婴幼儿发病率在4-10%之间。大多数血管瘤病变只有轻微的临床症状,然而约10%患者的病变可造成外观障碍,破坏正常组织,甚至危及生命,因此这部分婴幼儿血管瘤需要积极治疗。目前治疗方法较多,包括手术及非手术疗法,其中药物治疗应用广泛。然而较多不良反应的发生让医务人员一直在寻求更好的替代疗法。自2008年《新英格兰医学杂志》发表了普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤这一偶然成果之后,因其疗效好,安全性高,复发率低,在临床上被广泛应用,迅速成为一线用药。美洲专家共识报道:一份问卷调查及结果是,一日用药剂量分两次的为38%,一日三次的为47%,剩下15%是开始一日三次,患儿年龄大于六个月后改为一日两次,没有说明改变用药次数的原因。欧洲专家共识报道:大部分研究采用一日三次的给药次数,考虑给药的方便性,推荐一日两次给药。中国专家共识推荐一日两次给药。虽然普萘洛尔已经成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物,但是仍属于超说明书用药,并且在每日用药次数方面尚未形成统一意见,也尚未有相同剂量一日两次给药及一日三次给药的对比研究。考虑到普萘洛尔没有针对婴幼儿的剂型,服药比较困难,为探讨较少的给药次数带来给药方便的同时是否保持理想的安全性及有效性,我们就相同剂量不同给药次数对临床疗效的影响进行了前瞻性对比研究。目的:对比普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤不同给药次数对临床治疗效果的影响,为临床治疗提供安全方便有效的给药方法。方法:2016年10月到2017年2月间,诊断为婴幼儿血管瘤的患儿,并符合纳入标准。共收治患儿37例,采用随机对照的原则,根据口服普萘洛尔的给药次数分为两组,治疗1组(N=19):口服普萘洛尔剂量为2 mg/kg/d,2次/日;治疗2组(N=18):口服普萘洛尔剂量为2mg/kg/d,·3次/日。治疗过程中记录不良反应发生情况;根据Achauer等提出的分级标准进行疗效评价,记录有效病例;根据治愈停药标准停药,并记录治愈病例。六个月时对两组有效率、治愈率及不良反应发生率进行比较。结果:37例婴幼儿血管瘤患儿在口服普萘洛尔后1周内,观察到瘤体张力下降,颜色变淡。治疗6个月时评价疗效。治疗1组19例患儿疗效评价:Ⅰ级(差)1例,Ⅱ级(中)0例,Ⅲ级(好)4例,Ⅳ级(优)14例,有效率94.7%,治愈率73.7%;发生无症状性心动过缓1例,腹泻1例,无低血压、低血糖、呕吐,四肢发凉,睡眠障碍等发生,不良反应发生率10.5%。治疗2组18例患儿疗效评价为:Ⅰ级(差)0例,Ⅱ级(中)0例,Ⅲ级(好)4例,Ⅳ级(优)13例,因不良反应改变治疗剂量1例,有效率94.4%,治愈率72.2%;发生口唇苍白及呕吐1例,腹泻1例,无其他不良反应发生,不良反应发生率11.1%。治疗有效率及治愈率差异无统计学意义(P>0.05)。两组间不良反应发生率均较低,其差异无统计学意义(P>0.05)。结论:1.口服2mg/kg/d普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤,一日三次给药与一日两次给药有效率、治愈率及不良反应发生率无明显差异,均安全、有效。2.目前普萘洛尔无针对婴幼儿剂型,且患者为婴幼儿,年龄小,服药困难,为减轻其服药痛苦,减轻患儿父母或者监护人护理负担,推荐用药次数为2次/日。3.展望:可进一步采取多中心大样本前瞻性研究,并增加药代动力学及药效学方面的指标,为用药次数的选择进一步提供理论依据。第二章普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤作用机制的实验研究研究背景:血管瘤是婴幼儿最常见的血管良性肿瘤,约60%位于头颈部,大多位置表浅,严重地影响美观,给患儿及家属带来巨大的心理压力。根据Mulliken等提出的生物学分类法,通过病理学特点、生长方式及临床表现等将其分为血管瘤(hemangiomas)和血管畸形(vascular malformations)两大类。婴幼儿血管瘤的增殖和消退过程与血管内皮细胞的异常增殖、分化和成熟关系密切,所以对婴幼儿血管瘤发病机理及治疗的研究多数集中在血管发生和血管生成等因素中。缺氧诱导因子1α(Hypoxia inducible factor-1α)是细胞缺氧状态下分泌的重要细胞因子之一,是肿瘤生长过程中促进新生血管生成的始动因素,HIF-1α的高表达可以对包括血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信号在内的多种下游靶基因进行调控,促进新生血管生成,缓解瘤体细胞供血不足,保证瘤体快速生长。目的:检测血管瘤组织及应用普萘洛尔后的瘤体组织和细胞中的HIF-1α的表达量,探讨HIF-1α过表达或敲除后对血管瘤内皮细胞的生物学行为影响,阐述普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的作用机制,为普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤提供理论依据。方法:该组实验纳入10例婴幼儿血管瘤患儿,收集其切除的新鲜组织,检测正常血管组织,婴幼儿血管瘤组织和普萘洛尔治疗后婴幼儿血管组织中HIF-1α表达量变化。同时以体外培养血管瘤内皮细胞HemECs为研究对象,采用CCK-8法、流式细胞仪、划痕实验和成管能力分别测定HIF-1α过表达、敲除HIF-1α及普萘洛尔对血管瘤内皮细胞增殖、凋亡、迁移和成管能力的影响;采用荧光定量PCR和western blot法测定HIF-1α的变化。结果:与正常血管组织相比,HIF-1α在婴幼儿血管瘤组织中的表达量上调,经由普萘洛尔处理后的婴幼儿血管瘤组织中的HIF-1α的表达量下调。HIF-1α在普萘洛尔处理过的血管瘤内皮细胞中的表达量呈现浓度和时间依赖性;血管瘤内皮细胞经过普萘洛尔处理后能够抑制由HIF-1α过表达诱导的细胞增殖;HIF-1α过表达能够降低或者阻止由普萘洛尔诱导的细胞凋亡;转染HIF-1α过表达载体能够显著促进细胞的迁移及成管能力,而转染HIF-1α siRNA干扰则会降低细胞的迁移及成管能力。结论:1.普萘洛尔和HIF-1 α对血管瘤内皮细胞的生物学功能即增殖、凋亡、迁移、成管产生影响,并且二者相互影响,对血管瘤内皮细胞具有相反作用。2.通过对HIF-1 α的调节发挥治疗作用可能是普萘洛尔治疗血管瘤作用机制之一。3.需要大样本的随机对照研究进一步明确普萘洛尔作用机制。可进一步对细胞内部的信号接收、传导等进行相关研究。