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类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一种以对称性多关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病,以关节滑膜慢性炎症、关节进行性破坏为特征。RA 5～10年致残率高达60%,病程10年的患者中一半以上不能坚持工作,是世界上主要的致残性疾病之一,对社会、家庭和个人造成巨大影响。2012年ACR定义的RA预后不良因素中,把关节影像学的骨侵蚀列为主要指标。中医认为该病属于:尪痹、历节病范畴,如进一步发展,损伤及骨,可造成骨蚀。RA目前尚缺乏根治办法,抑制疾病活动期炎症反应,延缓甚或阻断骨破坏进程,是RA治疗的重点和难点。近年来,国内外致力于对延缓RA骨破坏的进程研究,有关中医药防治RA骨破坏的研究越来越多,中医药成为预防RA骨破坏的一种重要途径。现代研究认为,TNF-α、IL-6等多种炎症细胞因子参与RA骨侵蚀进程,炎症是RA患者局部及全身性骨丢失的重要原因,尽早抑制炎症细胞因子的产生及其作用,能有效阻止或减缓关节滑膜及软骨的病变。我院风湿科根据活动期RA的病机特点结合多年的临床经验,强调湿热瘀是活动期RA的核心病机和RA骨破坏的病理关键,清热活血法是活动期RA的基本治疗大法。从2007至2009年,依托首都发展基金课题进行了清热活血法治疗活动性类风湿关节炎的多中心临床评价研究,结果表明清热活血方可改善关节肿胀、疼痛,改善实验室指标,保护患者的关节功能。并对坚持清热活血方药治疗的RA患者进行了(1-3年)放射学评估及远期疗效评估,结果提示清热活血方药能延缓RA患者骨破坏进展速率。本研究基于上述研究基础,进一步从放射学角度评估该方药治疗RA延缓骨破坏5年期的远期疗效,并以中医传统君臣佐使理论为依据,对以清热利湿活血为组方原则的清热活血方进行初步拆方研究,观察清热活血方拆方之清热利湿活血对CIA大鼠血清炎症细胞因子TNF-α、IL-6的影响,探讨清热活血方药延缓骨破坏的可能作用机制,以进一步阐示清热活血方治疗RA护骨机制的作用基础。一、文献综述1.骨破坏是导致RA残疾的主要原因。抑制疾病活动,延缓甚或阻断骨破坏进程,是RA治疗的重要目标。近年来,中医药治疗RA骨破坏的研究逐步增多并取得一定成效,中医药研究逐步成为延缓RA骨破坏的重要方向。通过梳理文献,从临床和实验两个方面对中医药延缓类风湿关节炎骨破坏进行总结,提出应加强中医药治疗RA延缓骨破坏的远期临床放射学研究,为临床治疗提供证据。2.通过梳理、归纳导师治疗RA的经验,总结出导师治疗RA注重中西医强强联合以突出各自优势;强调内外合治、综合治疗为类风湿关节炎最佳方案,同时重视食疗、强调生活调摄和饮食宜忌;以及注重增强患者依从性和慢病管理,不断提高RA患者用药依从性和远期疗效的经验。3.综述X线在RA骨破坏评估中的价值及Sharp评分的临床应用。近年来,骨骼肌肉超声、CT、MRI等检查技术逐步成为评估RA患者关节炎症和骨破坏的重要手段。但传统X线检查简便廉效,目前仍然是RA诊断及影像学评估重要和首选的影像学检查。RA患者典型的关节X线表现不仅有助于诊断,而且有助于评估关节破坏程度及临床疗效评估。Sharp/van der Heijde评分对于研究RA骨破坏,包括对RA关节破坏远期随访、临床药物疗效评估以及关节骨破坏的危险因素、预测因子和标记物寻找等具有广泛应用前景。二、临床研究目的观察及评价清热活血方药治疗类风湿关节炎骨破坏5年期放射学变化。方法采用开放性随访研究,对中国中医科学院广安门医院风湿科2005年7月～2017年7月科研门诊共计28例辨证属湿热瘀阻证的活动期RA患者进行5年期的放射学观察,运用国际公认的改良Sharp评分,对患者基线及5年治疗后双手X光片进行评分,评价清热活血方药对RA骨破坏进展的远期放射学影响。其中双手X片30个区域进行关节间隙评分,32个区域进行侵蚀评分,评分由两名医生共同完成。评价时点为选择入组基线治疗和5年治疗时点双手X片。统计方法采用SPSS17.0统计分析系统。计量资料正态分布者以均数±标准差表示,进行t检验;非正态分布者以中位数(四分位距)表示,使用Willcoxon秩和检验。计数资料使用Fisher精确检验或卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。结果本临床研究按计划共纳入具备基线和5年时点合格双手X光片的RA患者28例,其中中药组13例、中西药组15例,两组在年龄和基线病程上无统计学意义(P>0.05)。1.中药组和中西药组患者Sharp总分、关节间隙和关节侵蚀评分在基线和5年时点上均无统计学意义(P>0.05)。2.中药组和中西药组患者Sharp总分进展速率、关节间隙进展速率和关节侵蚀进展速率在基线和5年时点均无统计学意义(P>0.05)。大部分患者的放射学进展速率呈下降的趋势。3.基线有骨破坏组Sharp总分、关节间隙和关节侵蚀在基线和5年治疗后均大于基线无骨破坏组,两组之间有统计学意义(P<0.05)。基线有骨破坏组5年进展速率大于基线无骨破坏组,差异有统计学意义(P<0.05)。基线无骨破坏组Sharp评分其总分差值大于10分者明显少于基线有骨破坏组,而总分差值为0和1-10分的患者中无骨破坏组多于有骨破坏组,两组之间有统计学意义(P<0.05)4.病程>2年患者组在Sharp总分、关节间隙和关节侵蚀5年进展速率上,均大于病程≤2年患者组,差异有统计学意义(P<0.05)。基线病程≤2年组Sharp评分总分差值在0分和1-10分者均多于基线病程>2年组患者,而总分差值大于10分的例数明显少于病程>2年组患者,差异有统计学意义(P<0.05)。结论1.清热活血方药能延缓RA患者远期5年骨破坏进展速率;2.清热活血方药联合MTX能延缓RA患者远期5年骨破坏进展速率;3.基线有骨破坏的RA患者远期骨破坏进展速率大于基线无骨破坏的患者;4.RA基线病程>2年的患者远期骨破坏进展速率大于基线病程≤2年患者。三、实验研究目的观察清热活血方及其拆方之清热利湿活血对类风湿关节炎CIA大鼠血清炎症细胞因子TNF-α、IL-6的影响,探讨清热活血方延缓骨破坏的可能作用机制及方中君药和臣药可能的作用靶点,进一步从多角度阐示清热活血方治疗RA护骨机制的作用基础。方法采用CIA大鼠模型,于造模后根据关节肿胀程度区组随机分为正常对照组、模型对照组、甲氨蝶呤组、清热活血方治疗组、金银花单体治疗组、土茯苓单体治疗组和丹参单体治疗组,每组各6只大鼠。实验药物及给药方法为:清热活血方药治疗组(药物组成主要为金银花30g、土茯苓30g、丹参30g、赤芍15g、苍术15g、萆薢15g、莪术9g、蜈蚣2条),自首次免疫造模后第10天起,每日予中药汤剂灌胃,连续给药28天,给药剂量为25g生药/kg大鼠;甲氨蝶呤治疗组:甲氨蝶呤片,0.7mg/kg,每周灌胃一次,共28天;金银花单体治疗组:绿原酸,10mmg/kg,灌胃,每天一次,共28天;土茯苓单体治疗组:落新妇苷,10mg/kg,灌胃,每天一次,共28天;丹参单体治疗组:丹参酮ⅡA,10mg/kg,灌胃,每天一次,共28天。采用酶联免疫吸附测定(ELISA法),测量血清中TNF-α、IL-6的表达水平,ELISA检测步骤按试剂盒说明书进行。结果1.模型组大鼠血清TNF-α、IL-6比正常组明显增高,差异有统计学意义(P<0.05)。甲氨蝶呤组、清热活血方组、金银花单体组、土茯苓单体组、丹参单体组均可下调CIA大鼠血清炎症因子TNF-α、IL-6浓度,各治疗组与模型组相比均有统计学意义(P<0.05)。各治疗组组间比较无统计学意义(P>0.05)。2.全方降低TNF-α、IL-6的效果优于各拆方组。清热、利湿、活血三组单体治疗组比较,显示金银花单体(清热)>土茯苓单体(利湿)>丹参单体(活血)的作用趋势。结论1.清热活血方及其拆方之清热利湿活血均可下调CIA模型大鼠血清炎症细胞因子TNF-α、IL-6的水平;2.清热活血方之君药、臣药均可下调TNF-α、IL-6水平。具体而言,君药之金银花、土茯苓大于臣药之丹参,清热利湿之功大于活血之功;金银花大于土茯苓,清热之功大于利湿之功,清热利湿活血中清热之功最优;复方大于各拆方,中药复方疗效最优。3.结合临床研究长期坚持使用清热活血方药治疗的类风湿关节炎患者其远期骨破坏放射学进展较缓慢的结果,推测清热活血方药可能通过抑制血清炎症细胞因子TNF-α、IL-6水平参与延缓远期RA骨破坏进展。