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目的观察多种分子标志物在单纯BAC、有明确BAC成分且伴有瘢痕或硬化性间质的肺癌以及经典型肺腺癌的表达差别,以寻找更加客观的指标协助BAC的临床病理诊断。方法1.本实验为回顾性研究。对中国人民解放军总医院病理科2004年至2006年期间1180例肺癌按照2004年WHO标准重新分析、诊断和评价,并且对病理、临床信息进行汇总和归纳。2.应用组织芯片和免疫组织化学(IHC,super sensitive二步法)的技术和方法对多种分子标志物(Ki67、E-cadherin、β-catenin、Laminin、c-myc、P53、p16、FHIT、VHL、Survinin、EGFR)在单纯BAC、有明确BAC成分且伴有瘢痕或硬化性间质的肺癌以及经典型肺腺癌的表达进行分析。利用判别分析,筛选出最有效的免疫组化鉴别指标,对含有BAC成分伴有瘢痕或硬化性间质的肺癌病例重新分组。3.应用FISH和巢式PCR技术对单纯BAC、含有瘢痕或硬化性间质的BAC以及经典型肺腺癌EGFR的扩增和突变进行检测和分析。结果1.在1180例肺癌中,原诊断为细支气管肺泡癌的165例,诊断的难点是如何区分瘢痕与间质硬化。经上述系列工作后,最终明确诊断为细支气管肺泡癌的仅57例,未发现男女发病率之间存在差异。2.免疫组织化学检测显示,多数与细胞增殖有关的分子标志物如Ki67、c-myc和EGFR的表达在有明确BAC成分且伴有瘢痕或硬化性间质的肺癌中的表达与单纯BAC相比无统计学差异(P>0.05),而与经典型肺腺癌相比有差异(P<0.05)。多种粘附分子(E-cadherin、β-catenin)、抑癌基因(P53)在瘢痕中肿瘤细胞的表达水平与BAC和经典型肺腺癌相比位于二者之间且无统计学差异(P>0.05),三组之间有差异(P<0.05)。对上述免疫组织化学指标进行判别分析,利用逐步法最终筛选出2个有显著性意义的指标:Ki67和EGFR,并用它们建立BAC和经典型肺腺癌的判别函数,将有瘢痕或硬化性间质出现的含有BAC成分的39例肺癌重新分类,其中30例划分为BAC,9例为混合亚型肺腺癌。最终1180例肺癌病例中诊断为BAC的有57例,占4.8%。3.EGFR在有明确BAC成分且伴有瘢痕或硬化性间质的肺癌中的扩增与BAC之间无统计学差异,与经典型肺腺癌相比有差异(P<0.05),伴有瘢痕或硬化性间质的肺癌EGFR的扩增处于BAC和肺腺癌的中间水平。而EGFR突变的检测则显示伴有瘢痕或硬化性间质的BAC的表达与BAC和经典型肺腺癌相比三组之间无统计学差异(P>0.05),而且未发现EGFR的突变存在性别、年龄之间的差异。结论1.多种分子标志物检测有助于对单纯BAC、伴有瘢痕或硬化性间质的肺癌以及经典型肺腺癌的鉴别诊断。Ki67和EGFR二者的联合应用在判断硬化型BAC中具有显著性意义。有瘢痕出现的含BAC成分的肺癌与肺腺癌不能完全等同,瘢痕的出现不能等同于有浸润发生,部分属于硬化型BAC。2.EGFR的扩增和突变从不同的角度展现了BAC向肺腺癌的发展变化过程。EGFR扩增和突变的结果再次显示,有瘢痕出现的含有BAC成分的肺癌部分属于BAC的硬化型,部分为含有BAC成分的、有浸润发生的混合亚型肺腺癌。