重要二苯乙烯类天然产物及3-芳基香豆素类化合物的合成

• 作 者: 肖春芬
• 机 构: 中国科学院大学
• 出 处: 中国科学院研究生院 中国科学院大学
• 发表日期: 2010年期
• 关键词: 二苯乙烯 3-芳基香豆素 抗肿瘤 合成反应 药理活性

多取代二苯乙烯类化合物是一类具有广泛药理活性、极具应用前景的化合物。该类化合物目前主要从植物中提取,其来源与需求的矛盾十分突出。本论文以基础化工原料为起始物,以Perkin反应构建目标产物分子骨架,分别合成了顺式多取代二苯乙烯天然产物Combretastatin A-4、Combretastatin A-1,反式多取代二苯乙烯天然产物紫檀芪、E-3,3’,5-三甲氧基-4’-羟基二苯乙烯、白藜芦醇、Piceatannol以及异单叶大黄素。对于Combretastatin A-1的合成,重点探索了保护基在合成过程中的应用。　　
在研究Perkin反应的基础上,本论文运用结构拼合原理,将香豆素和二苯乙烯类化合物的结构融合在一个分子中,合成了一系列结构新颖的3-芳基香豆素类化合物,并对部分化合物进行了初步的药理活性测试。结果显示部分化合物对KB,KV,MCF-7,MCF-7/ADR细胞株表现出一定程度的细胞增殖抑制活性,特别是化合物6-3a和6-3o表现出显著的细胞增殖抑制活性,对KB细胞,其IC50值分别为5.18,5.88μmol/L。此外,6-3a,6-4a对MCF-7/ADR细胞(IC50:11.94,11.11μmaol/L)表现出的增值抑制活性强于对MCF-7细胞(IC50:21.43,22.94μmol/L),提示该类化合物可能具有抑制多药耐药性肿瘤细胞的潜力。活性测试结果还提示3-芳基香豆素7,8-位羟基或乙酰氧基的存在对保持活性有利。　　
在合成多取代二苯乙烯及3-芳基香豆素类化合物的过程中,作者发现并首次系统性的证实了底物中酚羟基取代位置对Perkin反应以及脱羧反应中的选择性有决定性影响。Perkin反应的产物类型取决于底物是否存在邻位羟基,取代苯乙酸与邻羟基苯甲醛类化合物发生Perkin反应得到3-芳基香豆素,与非邻羟基苯甲醛类化合物发生Perkin反应后得到E-2,3-二芳基丙烯酸；脱羧反应的产物类型取决于底物是否存在对位羟基,任意芳环的对位(即4-位或4’-位)存在羟基的E-2,3-二芳基丙烯酸经脱羧反应后得到全反式的二苯乙烯类化合物,芳环对位不存在羟基的E-2,3-二芳基丙烯酸经脱羧后主要得到构型保持的顺式产物。　　
本论文合成了七个二苯乙烯类天然产物,38个3-芳基香豆素类化合物；其中14个中间体及30个香豆素类化合物未见文献报道。目标化合物的结构经红外光谱、核磁及质谱得到确证。