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研究背景:心房颤动简称房颤,是临床上最常见的心律失常。心房颤动发病机制的基础及临床研究发现,房颤的发生和维持过程中心房组织发生了电重构和结构重构。心房颤动的长期维持则与组织学结构重构密切相关,组织学结构重构主要表现为①心肌超微结构的改变;②心房扩大;③心肌间质纤维化。其中心肌纤维化在心房重构过程中占有重要的地位,其作用机制与心房肌电传导不均一、局部传导阻滞或折返的形成有关。研究表明TGF-β1是重要的促纤维化细胞因子之一,其参与了房颤心房纤维化的过程,但其作用机制尚不十分清楚,本研究探讨TGF-β1促进纤维化的部分机制,为房颤的治疗提供新的方向。
目的:1、探讨房颤的发生过程中是否存在心房肌的纤维化。2、探讨缬沙坦抑制心房纤维化的有效性。3、探讨TGF-β1/TAK1是否介导了缬沙坦对心肌纤维化的抑制作用。
方法:健康雄性新西兰大白兔(2.5±0.5kg)40只随机分成4组,每组各10只:假手术组(GroupS);快速起搏组(GroupP);快速起搏+缬沙坦组(10mg/kgperday)(GroupD1),快速起搏+胺碘酮组(10mg/kgperday)(GroupD2)。给予兔左心房心外膜电起搏,以900次/分钟高频不问断起搏4周,建立房颤模型;分别于起搏前后及起搏后28天录取心电图,观察房颤的发生情况。药物干预组于起搏的同时予药物灌胃4周,4周后取兔心房组织,观察细胞结构变化(HE染色),比较左房重量指数及胶原蛋白的表达水平(Masson染色),免疫组化、Westen-blot检测TGF-β1、TAK1蛋白表达水平,PCR检测TGF-β1mRNA、TAK1mRNA的表达水平。实验数据为实验重复3次的平均值,以均数±标准差表示。用spss11.0统计软件,以One-wayANOVA分析各组别之间的差异,各组间的比较采用SNK检验,相关分析采用Pearson直线相关。
结果:1、起搏兔的左房重量、左房重量指数明显高于GroupS,Masson染色显示起搏兔的左心房心肌间质胶原显著增多,提示左房纤维化,与GroupP比较,GroupD1的左房重量、左房重量指数显著减少,Masson染色显示GroupD1的左心房心肌间质胶原显著减少,提示缬沙坦抑制了左房纤维化,与GroupP比较,GroupD2的左房重量、左房重量指数未减少,Masson染色显示GroupD2的左心房心肌间质胶原未见显著减少,提示胺碘酮未抑制左房纤维化。2、分别采用免疫组化、Westen-blot检测TGF-β1、TAK1蛋白表达水平,PCR检测TGF-β1mRNA、TAK1mRNA的表达水平。起搏组的TGF-β1、TAK1的表达明显高于GroupS。与GroupP比较,GroupD1的TGF-β1、TAK1的表达水平明显降低,GroupD2的TGF-β1、TAK1的表达水平未降低。3、在起搏组中,代表心肌纤维化的心肌间质胶原及LAWI与TGF-β1、TAK1的表达密切相关(P＜0.05),其中与TGF-β1呈正相关(R2=0.72,P＜0.05),与TAK1呈正相关(R2=0.762,P＜0.05);结果提示心肌纤维化与TGF-β1/TAK1信号通路相关。
结论:1、房颤的发生伴随着心房组织的纤维化。2、房颤心肌纤维化过程中伴随着TGF-β1/TAK1表达的增加。3、缬沙坦延缓了心肌纤维化,改善了房颤的结构重构;缬沙坦延缓心肌纤维化的作用可能与阻断AT1受体后下调TGF-β1、TAK1的表达有关。