【摘 要】
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背景:库欣综合征（Cushing’s Syndrome）是多种原因导致肾上腺皮质增生,合成并分泌过量糖皮质激素,导致机体一系列糖脂代谢异常、高血压、骨质疏松、易感染、神经精神障碍等的一种临床综合征。肾上腺皮质腺瘤（ACAs）是肾上腺库欣综合征最主要的病因。近期有多个研究组同时发现在肾上腺皮质腺瘤中,有35%65.6%患者携带有体细胞PRKACA突变,引起PKA信号通路持续激活,导致肾上腺皮质分泌过
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背景:库欣综合征（Cushing’s Syndrome）是多种原因导致肾上腺皮质增生,合成并分泌过量糖皮质激素,导致机体一系列糖脂代谢异常、高血压、骨质疏松、易感染、神经精神障碍等的一种临床综合征。肾上腺皮质腺瘤（ACAs）是肾上腺库欣综合征最主要的病因。近期有多个研究组同时发现在肾上腺皮质腺瘤中,有35%65.6%患者携带有体细胞PRKACA突变,引起PKA信号通路持续激活,导致肾上腺皮质分泌过量皮质醇激素。ACAs的遗传学测序和分子学分类将有助于临床肾上腺库欣综合征的诊断和预后判断。然而,由于缺少可靠的临床检测指标,目前仍然无法通过快速而经济的病理学诊断方法对ACAs进行分子诊断;另一方面,库欣综合征患者通常伴有中心性肥胖,导致多种脂肪因子分泌异常,后者与胰岛素抵抗、炎症和脂肪过量沉积都有重要关系。有研究报道血清脂肪因子抵抗素（Resistin）水平在库欣综合征中增高,且在本课题组前期研究中发现在携带有体细胞PRKACA突变的ACAs组织中抵抗素的m RNA水平上调,而调控肾上腺抵抗素表达的具体机制尚不明确。目的:1、带有PRKACA体细胞突变的分泌糖皮质激素的肾上腺皮质腺瘤（ACAs）的临床病理特征研究尚未明确。本文首先探讨类固醇急性调节蛋白（St AR）的表达和突变导致的c AMP/PKA信号通路激活的相关性是否可以作为鉴别ACAs的一种病理学标记。2、在PRKACA体细胞突变肿瘤组织中发现脂肪因子抵抗素表达异常升高,因此对抵抗素在肾上腺的表达调控进行研究。设计和方法:1、在97例ACAs肿瘤标本中,运用免疫组化的方法研究St AR的表达情况及各病例中PRKACA,PRKAR1A和GNAS突变情况,并且研究St AR蛋白表达和突变特征相关关系。2、检测携带PRKACA突变和非突变ACAs患者血清中抵抗素水平,并在皮质癌细胞系中过表达野生型和突变型PRKACA,研究抵抗素的调控机制;此外,分析ACAs患者血清ACTH与抵抗素的相关性,并用ACTH作用于小鼠,探讨在生理情况下,ACTH是否可以调控肾上腺抵抗素的表达。结果:1、免疫组化结果显示在PRKACA,PRKAR1A和GNAS突变组的ACAs中,St AR表达明显上调,并且St AR的高表达和肿瘤中c AMP/PKA通路激活的一致性高达99.0%。高表达St AR的ACAs肿瘤体积显著较小（P<0.0001）,但尿皮质醇/肿瘤体积比明显上升（P=0.035）。2、在携带突变型PRKACA的ACAs患者血清中resistin水平显著升高;在皮质癌细胞系中过表达PRKACA后引起抵抗素表达上调;在ACAs患者中血清ACTH与抵抗素水平成正相关关系;ACTH可以引起小鼠肾上腺抵抗素的表达上调。结论:1、本研究提示ACAs肿瘤组织的St AR免疫组化水平检测可以作为临床鉴别ACAs肿瘤是否具有c AMP/PKA信号通路激活的一种可靠的诊断和分类手段。2、在肾上腺中,PKA信号通路激活可以导致抵抗素表达上调,ACTH除了可以调节肾上腺皮质醇等经典激素合成分泌,还可以通过调控肾上腺抵抗素合成分泌影响机体代谢。
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