【摘 要】
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Hedgehog(Hh)基因最早是在果蝇中通过EMS诱导的基因突变筛选出来的。Hh信号通路在昆虫到人类的各物种间具有保守性，其主要功能是调节体节形成、胚胎发育以及成体组织稳态。Hh
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Hedgehog(Hh)基因最早是在果蝇中通过EMS诱导的基因突变筛选出来的。Hh信号通路在昆虫到人类的各物种间具有保守性，其主要功能是调节体节形成、胚胎发育以及成体组织稳态。Hh信号通路的功能异常会导致许多人类疾病，包括出生缺陷和多种肿瘤。 Hh信号通路的转导是通过转录因子Ci/Gli实现的。在果蝇内，Ci受到两条泛素化途径的调控。在没有Hh的情况下，Ci被Slimb-Cul1 E3连接酶泛素化，最终导致Ci部分降解。在Hh情况下，Ci被Hib-Cul3 E3连接酶泛素化，导致Ci完全降解。 泛素化是一个由酶催化的过程，通过该过程将泛素链加到相应的靶蛋白上。泛素化的主要目的是促进靶蛋白的降解，该降解过程可以通过蛋白酶体或溶酶体。和其他的蛋白修饰一样，泛素化修饰也是一个可逆过程，体内的去泛素化酶可以将连在蛋白上的泛素链去除。 虽然泛素化介导的Ci降解在Hh信号通路中起着至关重要的作用，但是去泛素化酶是否参与该过程，目前还未知。在本研究中，通过RNAi介导的筛选，我们找到了一个去泛素化酶Usp7能够正调控Hh信号通路。Usp7能够抑制Slimb-Cul1和Hib-Cul3介导的Ci泛素化，最终稳定Ci。Hh能促进Usp7对Ci的正向调节。此外，我们还证明了Usp7和GMP合成酶共同作用，调节Hh信号通路活性。最后，我们发现在哺乳动物细胞和斑马鱼内，Usp7的同源基因正调控Hh信号通路，这暗示着Usp7对Hh信号通路的调控在进化中是保守的。 综上所述，我们证明了可以通过直接去泛素化转录因子Ci/Gli来调节Hh信号通路。我们的结果揭示了Ci/Gli受到一个功能保守的去泛素化酶Usp7/HAUSP调控。Usp7/HAUSP是Hh信号通路中的重要调控因子，其为治疗Hh信号通路相关的肿瘤提供了潜在的靶点。
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