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艾滋病的流行严重威胁着人类健康和全球经济的发展，在某些国家已经造成严重的经济问题和社会问题。由于尚无安全有效的艾滋病疫苗问世，药物治疗仍是目前防治艾滋病的主要途径。二十多种抗HIV药物的临床使用以及HAART疗法的应用，艾滋病患者的死亡率呈一定的下降趋势。然而，目前使用的抗HIV药物能够抑制患者体内病毒的复制，但不能完全清除病毒。耐药病毒株的出现和流行更降低了药物治疗的成功率。为此需要不断研究开发作用于新靶点或具有不同作用机制的药物。
药物筛选是药物开发中的重要环节，其关键在于建立适合的药物筛选方法。传统药物筛选费时费力，近年来逐渐被高通量药物筛选方法所代替。本研究中，在大肠杆菌中表达并纯化了HIV-1蛋白酶，获得了纯度和活性较高的蛋白酶。利用荧光标记的蛋白酶底物在体外检测化合物对蛋白酶活性的影响，建立了适于高通量筛选蛋白酶抑制剂的体外筛选方法。通过对大量样本的筛选，发现一些具有蛋白酶抑制活性的化合物和粗提物。本研究还表达纯化了HIV-1核衣壳蛋白NCp7。利用锌离子特异性的荧光染料，建立了相应的高通量筛选方法。该方法能够筛选出通过逐出NCp7结合的锌离子而抑制该蛋白功能的化合物。这两种体外筛选方法的建立大大提高了药物筛选的效率，降低了工作强度，为进一步的研究打下了基础。
在药物开发过程中，常常通过对已知有效的化合物进行结构修饰以提高药物活性并降低细胞毒性，改善药物疗效。在先前的药物筛选中，发现从高等真菌中提取的β-咔啉类化合物flazin，具有一定的抗HIV活性。通过对flazin的结构修饰，发现了治疗指数更高的化合物。本研究对其中两个，dehydroxymethylflazinamide和flazinamide，进行了更深入的抗HIV活性研究。dehydroxymethylflazinamide和flazinamide抑制HIV-1ⅢB感染诱导的合胞体形成的EC50分别为0.31μM和O.38μM。与flazin(EC50为2.37μM)相比较，抗HIV活性提高了约6-7倍。这两个化合物对C8166细胞的半致死浓度(CC50)分别为27.34μM和118.64μM。Dehydroxymethylflazinamide的细胞毒性与flazin(CC50为28.71μM)相似，而flazinamide的细胞毒性降低了约4倍左右。与flazin相比，通过结构修饰，Dehydroxymethylflazinamide治疗指数从12.1提高到88.19，而flazinamide治疗指数从12.1提高到312.2。研究还发现，这两个化合物对临床分离株HIV-1 KM018以及实验株HIV-2ROD、HIV-2CBL-20也有良好的抑制效果。
对dehydroxymethylflazinamide和flazinamide的作用机制也进行了初步探讨。二者均能有效抑制HIV-1ⅢB，HIV-2ROD and HIV-2CBL-20病毒的细胞间传播，而不能抑制HIV-1ⅢB慢性感染的H9细胞中病毒复制，说明该化合物可能主要作用于病毒生活周期的早期阶段；进一步的研究表明，dehydroxymethylflazinamide对HIV-1 IIIB进入阶段有很强的抑制活性，说明进入阶段是该化合物的主要作用靶点；而flazinamide对直接杀病毒、病毒吸附及进入均没有显著的抑制效果，该化合物的作用机制还需进一步研究。对酶靶点作用研究表明，两个化合物对HIV-1逆转录酶仅有微弱抑制活性说明该酶可能不是作用靶点；dehydroxymethylflazinamide对HIV-1蛋白酶有抑制活性但半效浓度(EC50)较高，说明该酶可能是化合物的次要靶点。而flazinamide在体外与重组的整合酶有较强的结合活性，暗示该化合物可能对整合酶有一定的抑制作用。以上结果还说明，虽然两个化合物具有类似的结构，但它们可能是通过完全不同的机制来抑制HIV的复制。