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本论文内容包括四个部分:(1)牛蒡子苷元的结构修饰及AMPK激动活性构效关系研究;(2)乳香酸的结构修饰及VEGFR抑制活性构效关系研究;(3)葫芦素B的结构修饰及抗肿瘤细胞增殖活性构效关系研究;(4)异吲哚啉-1-亚胺衍生物的多组分合成方法学。 肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病是威胁人类健康的重大疾病之一，由葡萄糖与脂质代谢异常所引起的能量代谢失衡是其产生的主要原因。AMPK是一种重要的细胞能量传感器，通过有效调节体内糖脂代谢，维持机体能量平衡。AMPK激动剂能够通过激活AMPK，刺激葡萄糖摄取，促进脂肪氧化作用，抑制脂肪生成和糖异生作用，将可能发展为预防和治疗2型糖尿病等代谢性疾病的有效药物。研究发现天然木脂素牛蒡子苷元（Arctigenin）能够通过抑制线粒体ComplexⅠ的呼吸作用，间接调控CaMKK和LKB1相关途径，从而激活AMPK活性。目前对牛蒡子苷元的构效关系研究主要集中于抗病毒、抗癌、降低Aβ含量的活性，对其AMPK激动活性的构效关系研究尚属空白。本文第一章的研究内容是对已有的牛蒡子苷元衍生物库进行筛选，发现4位乙酰基或苯乙基醚取代能够维持牛蒡子苷元的AMPK激动活性。结合牛蒡子苷元类化合物的结构特点，以牛蒡子苷元和9-去氧-牛蒡子苷元为起始原料，进一步考察不同酯类和醚类取代基衍生物对活性的影响，共合成了四个系列60个化合物。通过体外成肌细胞L6的AMPK磷酸化水平测试发现2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基醚类是保持牛蒡子苷元AMPK激活活性的优势片段，并且9-去氧-牛蒡子苷元2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基醚类衍生物具有比牛蒡子苷元更强的AMPK激动活性，可以作为先导化合物进一步开发。 新生血管生成与恶性肿瘤的生长、发展与转移存在密切的关系，VEGF/VEGFR是血管内皮细胞生长、血管通透性、新生血管生成的重要调控因子。在许多肿瘤组织中VEGF/VEGFR往往表现出高表达。VEGF/VEGFR抑制剂能够通过干扰或阻断VEGF通路，阻碍新生血管生成、从而抑制肿瘤生长。研究发现天然五环三萜11-羰基-β-乙酰乳香酸(Acetyl-11-Keto-β-Boswellic Acid,AKBA)能够下调VEGFR-2通路活性并且抑制VEGFR-2介导的血管生成活性，抑制肿瘤生长。目前对乳香酸的构效关系研究主要集中于抗炎、细胞毒活性，抗血管生成方面的构效关系研究鲜有报道。本文第二章的研究内容是在已报道乳香酸衍生物基础上，进一步探索乳香酸的化学结构修饰方式，共合成36个化合物。通过体外VEGFR磷酸化抑制活性、抗人脐静脉血管内皮细胞增殖和抗肿瘤细胞增殖活性测试，发现24位酰胺化、2，3位吡唑增环衍生物具有良好活性。并且24位酰胺和2，3位吡唑增环片段拼接产物对不同细胞株可以表现出选择性的活性提高。 天然产物是抗癌药物发现的重要来源之一，天然四环三萜葫芦素B(Cucurbitacin B)在多种肿瘤细胞或组织中表现出良好的抑制活性，其活性作用机制可能与调节STAT3通路、MAPK通路、细胞周期、细胞骨架或细胞凋亡相关。已有的天然和合成葫芦素B衍生物构效关系显示，2位羟基、3位羰基、16位羟基，23，24位双键和25位乙酰基是活性保持的关键基团，并且目前尚未有结构改造方法和途径能够显著提高葫芦素B抗癌活性。本文第三章的研究内容是在已有葫芦素B抗癌活性构效关系的基础上，探索葫芦素B的化学修饰方式和活性提高途径，共合成69个化合物，并通过体外抗肿瘤细胞增殖活性测试，总结出构效关系。虽然所合成的葫芦素新型衍生物未明显提高活性，但是为随后的葫芦素B水溶性前药设计与研究提供了实验依据。 异吲哚啉-1-亚胺是一种具有良好活性前景的异吲哚类骨架，目前合成该类衍生物主要通过具有邻醛基或氰基的苯环类底物与相应的亲核试剂发生缩合反应实现，通过多组分反应合成该类骨架的方法未曾有报道。本文第四章的研究内容是以2-氰基苯甲醛为反应原料，探索其与伯胺、醇或亲核试剂在不同条件下构建异吲哚啉-1-亚胺骨架的多组分合成方法。我们发现通过乙酸催化2-氰基苯甲醛、烷基伯胺在加热条件下能够与伯、仲醇发生三组分缩合反应以较高产率得到2-取代-3-烷氧基异吲哚啉-1-亚胺类衍生物。进一步拓展底物发现在水介质中的2-氰基苯甲醛、芳基或烷基伯胺室温条件下能够与1，3-二羰基化合物（1，3-二甲基巴比妥酸或丙二酸环（亚）异丙酯）发生三组分缩合反应以简便后处理、高产率得到相应异吲哚啉-1-亚胺类化合物。随后的研究还发现具有羰基α活性亚甲基吡唑酮类化合物也能与2-氰基苯甲醛、烷基伯胺在无催化剂加热体系中高产率生成3，4位脱氢异吲哚啉-1-亚胺类化合物。这些便捷、高效的多组分合成反应对异吲哚啉-1-亚胺类结构的构建方法学发展具有推进意义。