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人类基因组计划工作已在2005年完成，这昭示着人类已步入后基因组时代。生命科学研究的重点转向了从基因、蛋白质研究生命的本质，理解结构与功能、发育与疾病的关系。蛋白质是人体组织的主要成分，其生理功能的发挥依赖于特定的三维结构。许多蛋白质便可通过动态的构象转变，实现其生物学功能。理解蛋白质的变构机制在蛋白质设计、疾病诊断以及药物研发等领域具有重要意义。 生物信息学结合计算科学、统计学、数学和工程学对生物信息进行采集、储存、分析和解释。以计算机为平台的分子动力学模拟是发展比较早的、用于研究蛋白质构象变化的方法。但是全原子的分子动力学模拟在研究较大的蛋白质体系仍存在一些弊端，例如运算量大、占用内存、时间长等等。近年来发展的粗粒化模型可以在一定精准性的条件下，模拟出这类体系的变构过程。 膜转运蛋白主要介导细胞膜内外的化学物质以及信号传导，对维持人体的正常的生命活动是至关重要的。近些年，研究人员通过生物化学和生物物理学等实验方法对转运蛋白进行了大量的探索。这些转运蛋白的晶体结构不断被解析出来，使得用理论模拟的方法研究转运蛋白的变构机制变成可能。 本论文主要研究内容包括以下两部分: (1)人源P-糖蛋白变构机制的研究 目前人源P-糖蛋白这类外向输出蛋白的构象转变的分子机理尚不明确。该工作是基于两态各向异性网络模型方法，对人源P-糖蛋白的变构机制进行了研究。结果表明，跨膜区域的运动与核苷结合域的运动是耦合进行的。变构开始于核苷结合域的闭合，同时进行着扭转运动。变构中后期通过胞内螺旋IH1和IH2的诱导，促使跨膜区域的螺旋结构重排，最终形成朝外张开的构象。同时还揭示了核苷结合域的扭转运动是一个必不可少的运动，这将直接影响能否正确形成“ATP结合口袋”，进一步影响药物的输出。这一研究揭示人源P-糖蛋白的构象转变过程，有助于理解外向输出的ABC(ATP-bing cassette)转运蛋白的变构机制，以及对人源P-糖蛋白抑制剂的研究。 (2)人源葡萄糖转运蛋白GLUT1变构机制的研究 人源葡萄糖转运蛋白GLUT1(Glucose transporter)通过构象转变将葡萄糖分子转运至细胞内，以提供细胞所需能量。该工作利用隐含细胞膜的两态各向异性网络模型方法，对其构象转变过程进行了研究，得出一条在能量上有优势的变构路径，并分析验证其合理性。研究结果表明，变构开始于螺旋H1和H7靠近膜外残基的闭合运动，过渡态构象则呈现向细胞内外均闭合的状态，直至变构后期胞内残基的相反运动，使其向胞内打开。这一研究揭示人源葡萄糖转运蛋白的构象转变过程，有助于理解MFS(Major facilitator superfamily)转运蛋白家族的变构机制。