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药用丙烯酸树脂水分散体是近年来兴起的一种新型辅料,具有高效、节能、环保等特点,在药物新制剂和新剂型研发过程中对其应用和研究工作方兴未艾。本论文分资料研究和实验研究两部分,首先以丙烯酸树脂水分散体的基本理化特性为基础,对相关技术资料及其在药物制剂中的应用特点进行了研究和规纳总结,明确新型药用辅料的发展对促进新制剂、新剂型的开发具有重要作用;再以具有先进代表性的药用丙烯酸树脂水分散体为例,对其在缓、控释制剂、肠溶制剂和防潮掩味制剂中的具体应用进行了实验研究。
1.丙烯酸树脂水分散体在双氯酚酸钠缓释骨架片中的应用研究
实验研究以丙烯酸树脂EUDRAGIT(R)NM30D水分散体为缓释骨架材料,进行双氯芬酸钠缓释骨架片的处方和工艺研究,以期了解聚合物的材料特性及释药机理,并对其在制剂中的应用方法和特点进行总结。实验过程以聚合物EUDRAGIT(R)NM30D水分散体为缓释骨架材料和粘合剂,采用湿法造粒工艺进行双氯芬酸钠缓释骨架片的制备。分别考察了聚合物用量、填充剂种类和用量以及颗粒大小对药物释放速率的影响,利用数学模型与市售同类产品进行对比。结果表明:EUDRAGIT(R)NM30D聚合物在双氯芬酸钠缓释片中可起到缓释骨架的作用;在湿法制粒工艺中,可直接用作粘合剂进行制粒,从而简化生产过程。干聚合物的用量为10％、以乳糖为填充剂制备的双氯芬酸钠缓释片达到了与市售对照制剂相似的缓释效果(f2＞50)。EUDRAGIT(R)NM30D用于双氯芬酸钠缓释骨架片的研制开发,具有用量少、处方简单、工艺过程短、工艺重现性好、节能环保等特点,适用于工业化大生产。
2.双氯酚酸钠缓释小丸的研制及其工艺参数的优化
实验以丙烯酸树脂EUDRAGIT(R)NE30D水分散体为缓释包衣材料,对双氯芬酸钠缓释小丸的处方、工艺进行研究,重点考查不同条件的老化工艺对聚合物膜和药物缓释行为的影响,以期了解聚合物的材料特性及释药机理,以获得最优化工艺线路。实验研究中,以5％HPMC水溶液作为粘合剂,采用流化床底喷上药方式制备载药糖丸;以聚合物EUDRAGIT(R)NE30D水分散体为缓释包衣材料对双氯芬酸钠小丸进行包衣;分别考察了聚合物用量、薄膜老化温度和时间等工艺参数以及在线老化工艺过程对缓释小丸体外释药行为的影响;以稳定性实验数据为基础,优化和确定双氯酚酸钠缓释胶囊的制备工艺。结果表明:以EUDRAGIT(R)NE30D聚合物水分散体为缓释材料,采用流化床底喷上药和包衣工艺制备的双氯芬酸钠缓释小丸达到了相关质量标准的要求;缓释包衣的后处理过程,干燥温度、时间等工艺参数对聚合物薄膜的老化和药物的释药行为以及制剂的稳定性有重要影响。以Eudragit(R)NE30D水分散体为包衣材料制备多单元膜控型双氯酚酸钠缓释小丸,7％聚合物用量,40℃,24hrs烘箱干燥或40℃在线老化工艺制备的样品完全符合相关质量标准,在线老化工艺具有工艺时间短,效率高等特点,在实际生产实践中对缓释小丸制备工艺的优化和降低生产成本有积极的参考意义。
3.丙烯酸树脂水分散体在肠溶包衣软胶囊剂中的应用研究
软胶囊的功能包衣对实现液体、半固体药物的特殊功能性开发具有很强的应用价值,但软胶囊剂本身对湿热敏感,胶壳柔软,受力易变形,相对于普通片剂包衣而言,具有很大的区别和挑战性。实验中采用丙烯酸树脂水分散体混合的方式,用高延展性的聚合物水分散体Eudragit(R)NE30与肠溶包衣材料Eudragit(R)L30D-55混合使用,达到改善肠溶衣膜的延展性的目的,并成功应用于软胶囊剂的肠溶包衣,实验中通过处方优化,以Eudragit(R)L30D-55和Eudragit(R)NE30D(8:2)形成的复合膜可保证肠溶衣膜的延展性和功能性,以干聚合物总量20％的聚乙二醇6000作为增塑剂调整最低成膜温度(MFT),成功研制出适合软胶囊制剂特点的肠溶包衣处方,保证了软胶囊的包衣工艺能在25℃的低温下顺利完成,并通过放大生产对研究结果进行验证。3批试制样品6个月的稳定性考查结果均符合肠溶制剂的相关标准。本研究结果对肠溶软胶囊新工艺的开发和丙烯酸树脂水分散体的混合使用有较好的参考价值。
4.对乙酰氨基酚无味口崩片的制备
以丙烯酸树脂EUDRAGIT(R)NE30D水分散体为掩味包衣材料研制对乙酰氨基酚口腔崩解片,并对聚合物用量、制备工艺和与掩味效果等进行优化筛选。研究中采用流化床包衣底喷包衣工艺对活性成分湿法制粒所得颗粒进行包衣,采用Eudragit(R)NE30D掩味包衣的对乙酰氨基酚颗粒直接压片制备口腔崩解片,简化了口腔崩解片的制备工艺。结果表明EUDRAGIT(R)NE30D聚合物水分散体包衣颗粒制备的对乙酰氨基酚口崩片达到掩味时间5mins,崩解时间60sec和硬度5kgf的相关技术要求;EUDRAGIT(R)NE30D聚合物膜优良的抗压性确保了工艺设计简单,生产效率高的特点,为口腔崩解片的研发开拓了新思路。
通过上述理论和实践研究对新型药用辅料丙烯酸树脂水分散体的理化性质进行探讨,阐述了高分子材料水分散体这一复杂的热力学和动力学平衡体系的特点。作为新型药用辅料,聚合物的平均分子量、玻璃化温度(Tg)、最低成膜温度(MFT)、处方中增塑剂的作用、水汽通透性(WVTR)、薄膜延展性等基本理化特性是其在药物制剂中具体应用的理论基础,通过分类实例研究对其在药物制剂中的具体应用规律进行了总结和讨论。