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肾透明细胞癌(clear cell Renal Cell Carcinoma，ccRCC)是一类恶性程度高的肾细胞癌，发生于肾实质近曲小管上皮细胞。由于此类肿瘤细胞表面高表达多药耐药基因，大部分ccRCC病人对传统的放化疗具有强烈的抵抗反应，因此，针对ccRCC寻找及探索有效的治疗靶点和药物是一项挑战。转录因子Krüppel-like factor5(KLF5)属于KLF家族成员，通过转录调控不同靶基因在多种肿瘤的发生发展中发挥了重要的功能，然而在ccRCC中的功能未见任何报道。通过分析人类基因组癌症图谱（the Cancer Genome Atlas，TCGA），Oncomine以及基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus，GEO)在线数据集，发现KLF5在ccRCC病人中表达下调。进一步深入分析TCGA数据集，发现KLF5表达相对较高的病人总体生存期较长。同时，KLF5在收集的ccRCC临床病人样本及ccRCC细胞系中均低表达。进一步在ccRCC细胞过上调KLF5表达，可以抑制肿瘤细胞体外的生长、迁移和侵袭以及体内的皮下移植瘤生长和肺部转移能力。然而，KLF5在ccRCC的低表达与细胞内Von Hippel-Lindau抑癌基因（Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor,VHL）基因缺失无关，而是与基因组DNA高甲基化相关。通过干扰ccRCC细胞系DNA甲基转移酶1(DNA Methyltransferase1，DNMT1)表达或者用DNA甲基转移酶1/3A/3B(DNA Methyltransferase1/3A/3B，DNMTs)抑制剂5-氮杂-2-脱氧胞苷(5-Aza-2-Deoxycytidine，5-Aza-CdR)处理不同的ccRCC细胞，发现KLF5表达均可被上调。与此同时，在线Tumourprofile的ccRCC数据分析表明KLF5表达与DNMT1表达负相关。此外，DNMTs抑制剂5-Aza-CdR可以有效地抑制ccRCC细胞生长，干扰5-Aza-CdR引起的KLF5表达上调可以挽救ccRCC的生长。最后，通过RNA测序(RNA-sequencing,RNA-seq)及后续信号通路整合分析（Ingenuity Pathway Analysis，IPA）发现KLF5可能通过直接转录上调TIMP金属蛋白酶抑制剂3（TIMP Metallopeptidase Inhibitor3，TIMP3）表达发挥其抑癌功能。总而言之，我们研究表明DNMT1维持的基因组DNA高甲基化抑制KLF5表达，上调KLF5表达可以抑制ccRCC生长和转移，KLF5在ccRCC可能通过TIMP3发挥了抑癌功能;同时，5-Aza-CdR通过上调KLF5表达表现出治疗ccRCC的潜力。 除了在ccRCC中高甲基化抑制KLF5表达，之前的研究表明在急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia,AML）病人中KLF5甲基化上调引起其表达水平下调，KLF5作为粒细胞分化转录因子在原代粒细胞分化过程中被上调，介导了全反式维甲酸（All-Trans Retinoic Acid,ATRA）诱导的急性早幼粒白血病(Acute Promyelocytic Leukemia，APL)细胞NB4分化。然而，在我们的研究中发现ATRA诱导的NB4细胞分化并未诱导KLF5表达上调，KLF5在AML分化的功能及其分子机制有待进一步阐明。在此，利用四环素诱导表达系统(tetracycline-on，tet-on)在AML细胞系U937/THP-1/NB4诱导KLF5表达，发现KLF5表达可以明显诱导U937/THP1细胞分化，然而对NB4细胞分化无明显影响。进一步深入研究表明，KLF5诱导表达可以上调磷脂酰爬行酶(Phospholipid Scramblase1，PLSCR1)表达，同时能够激活PLSCR1启动子转录活性。因此，我们的发现表明KLF5可能通过转录上调PLSCR1表达诱导U937/THP-1细胞分化，为KLF5诱导AML分化机制以及PLSCR1调控机制带来新的理论补充。