【摘 要】
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炎症和肿瘤严重威胁着人类的生命健康,因此亟需研究开发具有强抗炎活性与抗肿瘤活性的药物,天然产物在这些药物的开发中扮演着至关重要的角色。许多植物提取物中含有强抗炎活性的小分子化合物,目前获批的化疗药物中78.6%与天然产物有关。本研究从天然产物出发,研究了天然黄酮产物及其衍生物在抗炎和抗肿瘤中的作用。黄酮类产物是一类植物中广泛存在的广谱抗炎药物,目前诸多研究报道了黄酮类产物的抗炎活性,但对其抗炎活性
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炎症和肿瘤严重威胁着人类的生命健康,因此亟需研究开发具有强抗炎活性与抗肿瘤活性的药物,天然产物在这些药物的开发中扮演着至关重要的角色。许多植物提取物中含有强抗炎活性的小分子化合物,目前获批的化疗药物中78.6%与天然产物有关。本研究从天然产物出发,研究了天然黄酮产物及其衍生物在抗炎和抗肿瘤中的作用。黄酮类产物是一类植物中广泛存在的广谱抗炎药物,目前诸多研究报道了黄酮类产物的抗炎活性,但对其抗炎活性与结构之间构效关系缺乏系统性研究。本研究第一部分以肾小球系膜细胞为实验对象,研究了包括漆树黄酮、槲皮黄酮等19种多羟基黄酮类药物在LPS诱导下的抗炎活性,并阐述了羟基黄酮类药物抗炎与结构之间的构效关系。实验结果表明,羟基黄酮类药物抗炎活性与羟基数目和羟基取代位置有关,单羟基黄酮和双羟基黄酮抗炎活性更高,并且6-位羟基化的黄酮抗炎活性最高。在6-羟基黄酮的基础上,对其官能团修饰得到6-甲氧基黄酮、6-乙酰基黄酮和6-磺酸钠黄酮三种药物,其中6-甲氧基黄酮的抗炎活性最高,且IC50仅为192 n M。后续的机理研究结果表明6-甲氧基黄酮可以下调i NOS蛋白表达,从而抑制NO自由基的合成,进而表现出强抗炎活性。脱氧胸苷-喹喔啉共轭物dT-QX是本课题组基于天然产物羟基黄酮类药物与雷公藤红素类药物结构自主设计合成的一种新型抗肿瘤小分子药物,它能够选择性杀伤肿瘤细胞,而对正常细胞毒性很低。同时dT-QX类药物在UVA光照条件下产生并释放大量ROS,进一步提高其抗肿瘤活性。因此,dT-QX类药物具有用于肿瘤化学治疗和光动力学治疗的潜力。为了更好地理解dT-QX的作用机理、优化其抗肿瘤活性,从而提高化疗效果,探究dT-QX致死肿瘤细胞的机制十分必要。通过三种细胞凋亡抑制剂、一种程序性坏死抑制剂和三种细胞凋亡激活剂分别与dT-QX联合给药,本论文第二部分研究了七种药物对dT-QX抗肿瘤活性的影响。实验结果表明,dT-QX处理后的肿瘤细胞并非依赖于激活JNK、NF-κB、Caspase或RIPK1信号通路诱导细胞凋亡和程序性坏死。与羟基黄酮类和雷公藤红素类药物相比,dT-QX致死肿瘤细胞的机理相对复杂,可能与其能阻止肿瘤细胞DNA合成的机制有关。dT-QX类药物在肿瘤光动力学治疗中的应用很大程度上受限于其低水溶性和有待进一步提高的光敏剂活性。为了进一步提高其光动力学治疗效果,本论文第三部分对其水溶性和光敏剂活性进行了相关研究。dT-QX-2Cl（2Cl）是dT-QX类药物中UVA光照条件下抗肿瘤活性最强的小分子药物,但是2Cl的低水溶性很大程度上限制了2Cl的生物利用度,因此,我们设计了一种c RGD靶向载药纳米脂质体作为2Cl的载体,并筛选出了细胞表面整合素αVβ3高表达的MCF-7细胞与αVβ3低表达的Bel7402用于细胞实验。利用DSPE-PEG-Mal上马来酰亚胺键与c RGD上巯基键反应成功合成了靶向修饰的磷脂大分子DSPE-PEG-c RGD,并用于c RGD靶向纳米载药脂质体的制备。细胞摄取和细胞毒性实验结果表明c RGD靶向纳米载药脂质体（3X c RGD-lipo-2Cl）在MCF-7细胞中具有非常强的靶向效果,能显著提高2Cl的抗肿瘤活性,3.0 m W/cm2UVA照射20 min后3X c RGD-lipo-2Cl的IC50只有269.3 n M,不到2Cl的50%。尽管药代动力学实验结果表明在小鼠体内c RGD靶向纳米载药脂质体中2Cl会很快代谢,不能用于肿瘤的直接治疗,但c RGD靶向纳米载药脂质体能够用于肿瘤的免疫治疗。另一方面,dT-QX结构改良化合物dT-QX-NAP在3 m W/cm2 UVA照射20 min后在Bel7402中的IC50为46.1 n M,其抗肿瘤活性提高了约14倍。
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