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焦虑障碍是发病率最高的精神疾病。在脑内,内侧前额叶(Medial prefrontal cortex,m PFC)与杏仁核之间存在广泛的结构与功能联系,共同参与调控焦虑、恐惧等情绪的表达。在生理条件下,m PFC对杏仁核产生自上而下的抑制性调控作用,这可有效防止杏仁核神经元过度激活,进而限制杏仁核神经元的信号输出,并阻止负面情绪的不当表达。但在一系列病理条件下,如长期暴露在不可逃避的应激中,m PFC对于杏仁核的调控受损,引起杏仁核神经元过度兴奋,并致使个体出现情绪和行为障碍,如焦虑障碍以及抑郁症。近期研究表明,在杏仁核中,基底外侧杏仁核(Basolateral amygdala,BLA)是m PFC的主要支配靶区,而中央杏仁核(Central amygdala,Ce A)和外侧杏仁核(Lateral amygdala,LA)则较少接受m PFC支配。BLA中的投射神经元(Projection neurons,PNs)与皮层、海马及丘脑等不同脑区形成紧密的结构联系,进而参与相关的处理信息。与m PFC和海马中层状分布的神经元不同,这些PNs在BLA内的分布交互混杂。有趣的是,这些混杂的神经元在其基因的表达及输出脑区等层面呈现出高度的异质性,并在与杏仁核相关功能中发挥着截然不同乃至相反的作用。虽然一系列临床和临床前的证据已充分表明,m PFC与BLA在调控应激相关精神疾病中发挥重要作用,目前仍有诸多科学问题有待回答。譬如,在暴露于慢性或不可避免的应激中,m PFC对BLA内不同PNs的支配会发生怎样的改变?这些变化又是如何参与应激相关的情感/情绪障碍发生?为回答上述问题,我们通过建立慢性束缚应激(Chronic restraint stress,CRS)小鼠模型,以诱导小鼠产生焦虑样行为。在m PFC神经元中通过注射腺相关病毒(AAV-Ca MKII-Ch R2-e GFP)表达光敏感蛋白,通过波长为470 nm蓝光刺激BLA内的m PFC神经轴突末梢,利用膜片钳技术记录m PFC对BLA神经元突触传递效能的影响。结果显示,CRS选择性地增强了背内侧前额叶(Dorsal medial prefrontal cortex,dm PFC),对BLA神经元的兴奋性突触传递的调控,但对继发性的抑制性突触传递无明显影响。由此使dm PFC驱使的兴奋与抑制性平衡向兴奋性偏移。有意思的是,CRS对由腹内侧前额叶(Ventral medial prefrontal cortex,vm PFC)以及腹侧海马输入引发的兴奋及抑制性传递均无明显影响。我们随后研究了慢性应激下,dm PFC输入对BLA中不同神经元的突触传递效能的调控变化。鉴于BLA PNs均接受m PFC神经元的支配,我们向dm PFC内注射AAV的同时,亦注射了红色逆行追踪探针(Retro-beads)用以标记BLA内投射至dm PFC的神经元,由此,我们将BLA中PNs分为两大类:一类是与dm PFC有着双向突触支配的神经元(dm PFC?BLA PNs),该类群神经元既接受dm PFC支配同时也投射至dm PFC;另一类是只单方面接受dm PFC支配的神经元(dm PFC→BLA PNs)。我们发现,CRS选择性地打破了dm PFC→BLA PNs的兴奋性与抑制性平衡(Excitatory-inhibitory balance,E-I balance),但是对dm PFC?BLA PNs无明显影响。进一步研究发现,导致上述兴奋性与抑制性平衡被打破的原因是CRS选择性地增强了dm PFC→BLA PNs而不是dm PFC?BLA PNs突触前源自dm PFC纤维末梢的谷氨酸释放。重要的是,这种谷氨酸释放能力的增强与CRS导致的小鼠焦虑样行为增加呈现出很好的相关性。随后,我们采用低频光刺激dm PFC神经末梢,结果发现,光刺激不仅可降低由CRS导致的dm PFC神经元谷氨酸释放能力的增强;同时缓解了CRS导致的小鼠焦虑样行为。总之,本研究表明,CRS扰乱了dm PFC与BLA神经环路之间的突触传递效能,并且这种扰乱存在神经元选择性,从而导致小鼠焦虑样行为的产生。