Smac模拟物的设计与合成

• 作 者: 张斌
• 机 构: 中国科学院上海有机化学研究所
• 出 处: 中国科学院上海有机化学研究所
• 发表日期: 2008年期
• 关键词: 细胞凋亡 抑癌细胞 抗癌药设计 Smac蛋白模拟物 抗肿瘤药物

本论文主要介绍构象限制的Smac模拟物的设计与合成。　　
细胞凋亡的失常与包括癌症在内许多疾病有关。因此，靶向于在直接抑制癌细胞中的细胞凋亡方面超重要作用的关键调节蛋白无疑代表了用于新抗癌药设计的非常有前途的策略。Smac蛋白是应对凋亡刺激时从线粒体中释放出来的一种蛋白，Smac蛋白通过N端四肽直接与多种IAP蛋白相结合，阻断细胞内IAP蛋白的细胞凋亡抑制作用，能够有效的促进细胞凋亡。我们尝试发展一些新型Smac蛋白模拟物，希望能够获得更好的IAP蛋白结合能力、优秀的细胞膜通透性以及体内稳定性和生物利用度。　　
在原有的计算模拟的基础上，我们设计了一类新型的构象限定的Smac模拟物，并通过关键步骤为N-酰基亚胺正离子的环化反应的合成路线，合成了此类模拟物。另外，采用金属催化的偶联反应我们合成了苯环区取代的一系列类似物。活性研究表明，一些化合物能够高效的结合于XIAP-BIR3域，其IC50值均小于10nM，并且，它们在细胞水平也呈现出较好的活性。我们也合成了二聚的Smac模拟物，与对应的单体模拟物相比，它们在细胞水平上表现出更好的活性。与此同时，我们还合成了一些杂原子取代的并环Smac模拟物并测试其生物活性。　　
我们设计并合成的一些Smac模拟物能够有效的促进癌细胞的细胞凋亡，它们可以作为一类新的先导化合物，用于发展新型的特异性地靶向于对细胞凋亡有耐受性的癌细胞的抗肿瘤药物。