去氢骆驼蓬碱衍生物小鼠体内抗包虫病药效学筛选

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目的:建立应用于去氢骆驼蓬碱衍生物动物体内抗包虫病药效学筛选的研究平台,应用此平台对4个去氢骆驼蓬碱衍生物进行筛选,以期筛选出高效抗包虫病候选药物。方法:首先根据药物的性质、体内抗包虫药效学筛选研究的特点、文献及实验设计建立去氢骆驼蓬碱衍生物体内抗包虫病药效学筛选的研究平台,然后应用此平台综合评估4个去氢骆驼蓬碱衍生物小鼠体内抗包虫病的药效,优选出具有较好抗包虫效果的去氢骆驼蓬碱衍生物。结果:建立的去氢骆驼蓬碱衍生物体内抗包虫病药效学筛选的研究平台如下,采用腹腔注射体外培养的细粒棘球蚴囊泡接种昆明白小鼠以制备包虫病模型并运用B超检测其成模性,采用阿苯达唑和去氢骆驼蓬碱作为双阳性药物,通过Blisss法测定去氢骆驼蓬碱衍生物的LD50值,并依据LD50值设计给药剂量,以腹腔注射给药途径干预14天后,考察囊湿重、抑囊率、囊泡数目和囊泡直径的权重评分、组织病理学检测、囊泡透射电镜和细胞因子(IL-2、IL-4、IL-10、IL-17A、IFN-γ、TNF)等指标的影响。4个去氢骆驼蓬碱衍生物体内抗包虫病药效学筛选结果如下,包虫病小鼠模型的造模成功率为67%,经药物干预后,囊湿重结果显示4个衍生物与模型组相比,差异均具有统计学意义(P<0.05),且有较好抑囊趋势,呈现一定的量效关系,以衍生物DH-004高剂量组对体内E.g的抑制作用最强,抑囊率达71.56%,其次是衍生物DH-330、DH-145、DH-109,高剂量组的抑囊率分别为66.91%、61.34%、52.97%;囊泡数目与囊泡直径的结果表明除衍生物DH-109外,衍生物DH-004、DH-145、DH-330与模型组相比,差异均具有统计学意义(P<0.05),以衍生物DH-145高剂量组效果最为明显,权重评分达66.18分,其次为衍生物DH-004、DH-330,高剂量组权重评分分别为66.10分、66.18分。组织病理学结果中,4个衍生物对肝脏血管周围的炎细胞浸润情况均有不同程度的改善。透射电镜(TEM)超微结构显示除衍生物DH-109外,其余3个衍生物(DH-004、DH-145、DH-330)均能起到破坏E.g细胞核,导致细胞裂解、核仁消失。细胞免疫因子结果提示,DH-004和DH-109对包虫的免疫调节作用可能相似,而DH-145和DH-330可能具有相似的免疫调节。结论:本研究搭建了一个可以应用于去氢骆驼蓬碱衍生物抗包虫药物体内筛选的实验平台,同时对4个去氢骆驼蓬碱衍生物进行的体内抗包虫病药效学筛选,通过检测指标的综合评价分析,结果显示3个去氢骆驼蓬碱衍生物具有较好的体内抗包虫效果,分别是DH-004、DH-145、DH-330,而DH-109可能小鼠体内抗包虫效果较弱。
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