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蛋白质是生命现象中最重要的物质基础之一，它不仅是生物结构的重要组成部分，还参与了生物体内的众多生物功能的实现。蛋白质分子在适宜的环境中快速地从一个无规的初始结构折叠形成特定的天然态的三维结构，是其实现功能的前提条件。对这一问题的探索也是现代结构生物学中的最有挑战性的研究问题之一，同时也是蛋白质科学研究中的最核心问题，具有极其重要的意义。作为在蛋白质折叠理论研究中的一个重要的手段和对实验研究的有效补充，计算模拟对于解决蛋白质折叠问题发挥着越来越重要的作用。由于现阶段的计算能力的限制，蛋白质折叠的全原子模拟难以广泛应用，而蛋白质简化模型以其简单而直观的物理特性以及较低的计算资源需求，在近些年来得到了广泛的应用。
本论文利用计算机模拟的方法对模型蛋白的折叠热力学与动力学特性进行了较深入的研究。我们对经典的四螺旋束进行格点化模型简化，并利用Zscore的序列设计方法，对设计出的蛋白序列进行统计分析，发现所设计序列中氨基酸位点的保守性和自然界中蛋白质氨基酸序列是一致的。通过点突变的方法，对保守位点的氨基酸进行突变，并对突变后的序列的折叠动力学和热力学进行比较分析，结果表明保守位点氨基酸对于折叠动力学和结构的稳定性具有重要的作用。
我们还对经典的格点模型相互作用势(MJ矩阵)，以及其衍生出来的另外两种相互作用势进行比较分析研究，得出MMJ相互作用势在热力学和折叠动力学上均好于其它两种相互作用势，而且还得出作用势中不同物理因素对蛋白质折叠作用。模拟结果表明，合适的削弱作用势的疏水性有利于加快折叠速率，而且对相互作用的简单的数学简化会由于丢失了特有的信息而使得折叠行为变得非常困难．同时，对不同接触的形成过程的分析可以给研究带来微观的信息。
对含二硫键蛋白质折叠机制的研究是本篇博士论文研究的重点。我们首次提出了可以用于研究含二硫键蛋白折叠机制的理论模型，并对tendamistat，BPTI等一些小蛋白的折叠机制进行了较深入的研究。以tendamistat为例，模拟得出的tendamistat以及其两个单二硫键的突变体有着两态的折叠行为，结果很好地验证了实验上所观察到的现象。特别是实验上所发现的C11-C27这对二硫键对折叠稳定性的影响要明显强于C45—C73这对二硫键所造成的影响，这在我们模拟中得到了很好的验证。这也进一步验证了我们模型的正确性。我们还得到了在折叠过程中tendamistat结构上的关键氨基酸位点，并提出的其成核凝聚机制，很好地解释了实验上所观察到的两态现象以及硫键突变后对折叠行为所造成的不同影响。
在进一步的研究中，我们还基于所提出的模型，对hirudin蛋白的氧化折叠机制进行了深入的探究。模拟的结果证实了Sheraga等人所提出的二硫键在氧化折叠过程中的有序性形成，以及不同二硫键在氧化折叠过程中不同阶段所起的不同重要作用。特别是，对于实验中提出的疑问，我们给出了在氧化折叠过程中的速度限制阶段(从含有两个天然态二硫键的蛋白构象到含有三个天然态二硫键的蛋白构象的阶段)所形成的具体二硫键，从而也解释了实验中尚存在的疑惑。结合不同折叠中间体的折叠行为，我们给出了Hirudin蛋白较为详尽的氧化折叠路径图。同时，我们还提出有效接触序(ECO)的概念，从构象熵的角度，解释了二硫键在氧化折叠过程中以及对构象稳定性作用的物理机制。
针对一些典型的生物体系，我们还做了一些相关的实验研究，并得到了较好的结果，目前实验研究正在进行之中。