论文部分内容阅读
维甲酸类化合物，包括天然或合成的维生素A 类衍生物，是一类前景广阔的肿瘤治疗药物，并被广泛应用于研究药物相关的分子通路（细胞增殖、细胞凋亡、细胞分化等）。4-羟苯基维甲酸（fenretinide，4HPR）是一种人工合成的全反式维甲酸（ATRA）类似物。与天然维甲酸类化合物（如ATRA）不同，4HPR 显示了独特的生物学效应：第一，4HPR 诱导肿瘤细胞的凋亡而非细胞分化达到预防肿瘤发生的目的；第二，与天然维甲酸类药物相比，4HPR 作为一种肿瘤预防与治疗药物，毒性要小很多，其安全性与有效性已经在包括造血系统肿瘤在内的多种肿瘤临床实验中得到了证实，而且对于癌变早期细胞具有特异性作用。现阶段有关4HPR 作用机制涉及有维甲酸核受体的激活、活性氧（ROS）依赖性作用凋亡途径、神经酰胺（Ceramide）的生成、线粒体膜电位降低而触发线粒体下游级联事件、脂肪加氧酶激活与内质网介导的凋亡通路等。
最为重要并值得注意的是，4HPR 的诱导凋亡作用机制不同取决于肿瘤细胞的类型。
维甲酸类化合物对于白血病细胞的作用机制研究已对肿瘤药物学产生深刻影响，可以总结为两个方面：白血病分化诱导治疗与白血病凋亡诱导治疗。相比维甲酸类化合物诱导白血病细胞分化治疗，诱导凋亡治疗具有更大的临床实践意义。无疑，系统性比较4HPR 对多种白血病细胞类型作用机制研究对白血病凋亡诱导治疗有一定的实践指导意义。因此，在本研究中，我们选择了几种具有代表性的急性髓系白血病细胞系作为研究对象，探索并比较了4HPR 在这些不同种类细胞系中的凋亡诱导机制。结果显示：1）4HPR 在三种急性髓系白血病细胞系HL60、NB4、U937 中均表现出生长抑制与凋亡诱导作用，并呈时间依赖和浓度依赖性，其中NB4 细胞对其作用最为敏感；2）抗氧化剂维生素C（Vitamin C）可以阻断4HPR 诱导的所有三种急性髓系白血病细胞中的凋亡作用，说明ROS 作为此三种白血病细胞系的共同凋亡信号分子在4HPR 诱导细胞凋亡过程中起到重要作用；3）相比其它两种细胞系NB4、U937，Ceramide合成抑制剂fumonisin B1 仅仅可以阻断4HPR 诱导的HL60 细胞凋亡作用，说明ceramide 与4HPR 诱导的NB4 与U937 细胞凋亡途径无关；4）Ceramide 抑制剂fumonisin B1 虽能阻断4HPR 诱导的HL60 细胞凋亡作用，但不能抑制其ROS 生成，说明ROS 与Ceramide 同时作为关键分子参与了4HPR 对HL60 细胞的凋亡诱导过程，而且在该凋亡途经中ROS可能作为较早期信号分子位于Ceramide 上游。总而言之，我们从实验结果可以看出，4HPR 对急性髓系白血病细胞具有广谱促凋亡作用，而且涉及机制可能各不相同。因此，进一步从分子水平、系统性阐述4HPR在白血病细胞中的促凋亡作用，如更深层次挖掘氧化应激与ceramide 的具体作用关系以及启动下游凋亡事件分子应答关联，将对该药在临床上应用以及指导白血病凋亡药物的设计提供重要的理论基础。