【摘 要】
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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)代表着从单纯肝脏脂肪变性开始的一系列肝脏病变,并且很容易发展成为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏硬化甚至肝细胞肝癌(HCC)。NASH与肝脏脂质代谢紊乱和肝脏炎症反应密切相关。肝脏中甘油三酯和其它脂质累积导致的脂肪变性以及随后的肝细胞损伤和炎症细胞浸润,导致NASH的发生、发展。此外,NASH患者通常伴有肥胖、Ⅱ型糖尿病以及高脂血症等代谢紊乱性疾病,并与胰岛素抵
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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)代表着从单纯肝脏脂肪变性开始的一系列肝脏病变,并且很容易发展成为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝脏硬化甚至肝细胞肝癌(HCC)。NASH与肝脏脂质代谢紊乱和肝脏炎症反应密切相关。肝脏中甘油三酯和其它脂质累积导致的脂肪变性以及随后的肝细胞损伤和炎症细胞浸润,导致NASH的发生、发展。此外,NASH患者通常伴有肥胖、Ⅱ型糖尿病以及高脂血症等代谢紊乱性疾病,并与胰岛素抵抗关系密切。然而,促进NASH发生、发展的潜在机制尚未完全阐明。我们旨在探讨ARRB1在NASH进展中发挥的作用。ARRB1最初被证明可以负向调节G蛋白偶联受体信号的转导,同时具有分子支架样的结构与其他伴侣蛋白相互作用来调节细胞的功能,参与了包括免疫应答,肿瘤发生和炎症反应等在内的多个生理过程。研究表明,GDF15可减轻小鼠和猴子的体重并改善其代谢状况。此外,肝脏来源的GDF15可以在禁食期间促进肝脏脂肪酸β-氧化以及促进禁食期间肝脏的生酮作用,并且可以减少和纠正高脂饮食(HFD)喂养小鼠的脂质累积和代谢紊乱。在本研究中,我们发现ARRB1在NASH病人肝脏样本中表达水平显著下调。此外,在饮食诱导的小鼠NASH模型中也发现ARRB1表达水平的下调。ARRB1的缺失促进了饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝炎的进展,同时伴随着脂质生成基因表达的上调以及脂肪酸氧化基因的下调。有趣的是,我们发现ARRB1在细胞内与GDF15前体(pro-GDF15)结合,并且促进GDF15前体的高尔基体定位、剪切和成熟。体内、体外实验证明了重组细胞因子GDF15可以减轻肝细胞的脂质累积。通过腺相关病毒(AAV)在小鼠体内过表达ARRB1改善了NASH模型小鼠的肝脏疾病,并且在同时过表达pro-GDF15情况下取得了更好的治疗效果。相反,在ARRB1敲除的小鼠中,单独通过AAV过表达pro-GDF15并未取得理想效果。此外,结合临床病人样本,NASH患者肝病的严重程度与ARRB1表达负相关。综上所述,本文对于ARRB1在非酒精性脂肪性肝炎中的发病与进展,尤其是肝细胞脂质合成与β-氧化等相关功能进行了鉴定,并基于GDF15的胞内定位、转移与成熟深入探讨了ARRB1的缺失促进NASH进展的分子机制,是对于NASH复杂的信号通路调控网络的新的理解,为NASH治疗提供潜在的生物靶标。
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