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研究背景与目的：毒死蜱（Chlorpyrifos，CPF）是一种常见的有机磷农药，被广泛使用在农业生产和家庭虫害防治中。CPF不仅使用量大，而且在食物和环境介质中的残留情况严重，已经对人体健康构成潜在的危害。有机磷农药膳食暴露评估是当前国际食品安全风险评估研究的热点。生理药代动力学(Physiologically Based Pharmacokinetic PBPK)模型能够预测生物体内化学物内暴露剂量，有助于定量地评估外暴露剂量（外剂量）与机体内毒物（内剂量）以及毒效应之间的关系，是风险评估中的新技术。本文通过收集CPF毒理学和生理学相关的参数，应用计算机软件，构建CPF的PBPK模型;再从毒理学角度出发，通过动物实验的方法，研究CPF的药动学和药效学特征，将实验结果与模型模拟结果对比，验证PBPK模型，进一步优化参数，使模型更好地模拟实际暴露情况，为最终建立完善的PBPK模型提供依据，为有机磷农药暴露风险评估提供新技术和新方法。 研究内容与方法：(1)构建PBPK模型:收集CPF相关生理、生化参数，确定模型房室结构和模型运算公式，应用ACSLX(Advanced Continuous Simulation Language Xtreme)软件编写程序，构建PBPK模型。(2)药动学和药效学研究:进行大鼠急性和重复11天经口染毒CPF动物实验，急性染毒剂量分组为12.5mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg和对照组;重复染毒剂量分组为2.5mg/kg、5m/kg、10mg/kg、20mg/kg和对照组。研究不同暴露水平下，体内CPF药动学和药效学特征，将急性动物实验结果与模型模拟结果对比，验证PBPK模型。(3)人群PBPK模型外推初探:调整PBPK模型相关参数，将高暴露人群（P99.9）的膳食CPF暴露量作为外暴露剂量纳入模型，初步探索人群毒死蜱的药物代谢动力学特征。 研究结果：(1) PBPK模型构建:建立了大鼠和人群经口暴露CPF的PBPK模型，实现了模型程序在ACSLX软件中的运行。 (2)急性经口暴露CPF的药动学和药效学研究:染毒后的0～24小时内，血清中CPF、TCP的浓度随着时间变化，先上升后下降，前者峰值浓度出现在染毒后3小时，后者为6小时左右，实验结果和模型模拟结果相似;模型模拟血清CPF-oxon时量曲线，随时间变化先上升后下降，染毒后2小时左右血清CPF-oxon浓度达到峰值;肝脏CPF浓度随时间变化先上升后下降，染毒后3小时肝脏CPF浓度达到峰值;模型模拟肝脏CPF-oxon时量曲线，随时间变化先上升后下降，模型模拟数据显示在染毒后2小时左右肝脏CPF-oxon浓度达到峰值;尿液TCP含量随时间和剂量的增加而增大。血清AChE和BuChE活性随时间变化，先下降后上升，染毒后6小时活性最低，100mg/kg剂量组在染毒后3小时AChE活性最低。皮质AChE和BuChE活性随时间变化，先下降后上升，12.5mg/kg和25mg/kg剂量组在染毒后12小时AChE活性降到最低值，50mg/kg和100mg/kg剂量组在染毒后6小时AChE活性降到最低值，皮质BuChE除了最低剂量组（12.5mg/kg）在染毒后12小时活性降至最低，其余3个剂量组均在染毒后6小时活性降至最低值。CPF染毒剂量以及血清CPF浓度与血清ChE活性抑制反应存在剂量效应关系，CPF染毒剂量或血清CPF浓度越高，血清ChE活性抑制程度越抑重。 (3)重复经口暴露CPF的药动学和药效学研究:血清CPF浓度和血清TCP浓度随着暴露剂量的增大而增高，呈现一定的剂量反应关系。随着重复染毒次数增多，血清CPF及TCP浓度逐渐升高，直至停止染毒;尿液TCP含量随暴露时间和剂量的增加而增大。随着重复染毒时间的延长和暴露剂量的增大，血清和皮质ChE活性抑制程度加重。CPF染毒剂量以及血清CPF浓度与血清ChE活性抑制反应存在剂量效应关系，CPF染毒剂量或血清CPF浓度越高，血清ChE活性抑制程度越重。 (4)人群PBPK模型内暴露剂量评估的初探:我国成人单次暴露CPF剂量为372.952ug/kg bw·day-1(P99.9)，0～24小时内，血清中CPF的浓度随着时间变化，先上升后下降，暴露后3～4小时达到峰值，最高浓度为4.5×10-4umol/L;血清中CPF-oxon的浓度随着时间变化，先上升后下降，暴露后2小时达到峰值，最高浓度为4.21×10-7umol/L。血清中TCP的浓度随着时间变化逐渐上升，暴露后10小时达到峰值，最高浓度为1.83umolL，10～24小时之内有下降趋势，但下降缓慢;肝脏中CPF和CPF-oxon浓度随着时间变化，先上升后下降，肝脏CPF浓度暴露后2小时达到最大值，约为7.08×10-3umol/g，肝脏CPF-oxon浓度暴露后2小时达到最大值，约为3.11×10-5umol/g。 研究结论：本研究以有机磷农药CPF为例，探讨了有机磷农药膳食暴露风险评估的方法和策略，应用ACSLX软件，构建大鼠经口暴露CPF的PBPK模型并成功实现程序的运行。通过动物实验重点研究CPF经口暴露后体内药动学和药效学过程和特点，结果提示一次性染毒，体内CPF以及TCP浓度先上升后下降，ChE活性则先下降后上升，进一步将PBPK模型模拟结果与实验数据对比，验证了模型。重复染毒，体内CPF及TCP浓度随暴露时间的延长而增高，ChE活性持续下降，直到停止染毒。将人群CPF暴露量带入模型中，预测人体内CPF内暴露剂量和药动学过程。本研究关于CPF经口暴露药动学(PBPK)模型及毒效应学研究为我国有机磷农药膳食暴露风险评估提出了新方法，为PBPK模型的建立和完善提供了科学依据。