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AD作为神经变性病,起病隐袭,缺乏特异性的生物学标志物,早期诊断困难,其发病机制目前尚未明确。β-淀粉样蛋白沉积形成的老年斑是AD特征性病理改变,发生在AD病变的早期阶段。nC-PIB作为Ap特异性的分子探针,能够无创的、实时的、定量监测脑内纤维状Aβ的变化,为在体检验脑内Aβ沉积提供可能。目的本研究拟通过对AD、aMCI、NC三组受试者进行nC-PIB PET脑显像,联合AD生物学标志物ApoEε4等位基因,并与18F-FDG PET对比,探讨aMCI与AD之间的关系,揭示aMCI的异质性,对11C-PIB筛选出AD型MCI的能力进行前瞻性研究,为AD的早期诊断、早期干预及抗淀粉样蛋白疗效评估提供影像学依据。并从默认网络的角度探讨AD上游病变Aβ沉积与下游病变神经元活动程度之间的关系,初步探索AD的发病机制。对象与方法9例阿尔茨海默病患者,10例遗忘型轻度认知障碍患者,4例年龄匹配认知正常老年人,采用PCR法检测ApoEs4等位基因的表达情况。静息态下行T1WI MRI扫描,11C-PIB及18F-FDG PET脑显像。PET图像采集于同一天内完成,先行11C-PIB动态采集90min,然后行18F-FDG静态采集10min。PET图像结果分别采用视觉分析法、SPM分析法及基于体素水平自动化定量分析法。视觉分析法由2名核医学医师采用盲法目测各组脑部示踪剂分布特点,结果以2位医师取得一致意见为准。SPM分析法采用SPM软件分别对原始图像进行配准,空间标准化、平滑处理及统计分析,根据差异显著(P<0.005)区域的Talairach坐标值确定其脑区。基于体素水平自动化定量分析法,按照DMN内、外各节点划取11个基于体素水平的感兴趣区,分别为MFG, MPFC, IP, LTC, PCCPre, HF+, OL, STG, SMA, Srtiatum, Thalamus。采用SPM软件分别对每位受试者的PET图像、T1WI MRI进行配准,MRI图像进行切割得到灰质图像,PET图像及灰质图像行空间标准化并与AAL脑模板配准,提取出基于体素水平的各感兴趣区放射性计数,比上小脑皮层放射性计数,最终得到各感兴趣区的PIB、 FDG摄取值。采用PIB阴性截断值1.6,将aMCI分为PIB+亚组及PIB-亚组。统计学分析如下：①采用两个样本t检验对AD组和NC组FDG、PIB摄取值进行统计学分析。②采用单因素方差分析,对aMCI PIB+组,aMCI PIB-组,AD组,NC组各感兴趣区PIB摄取值行统计学分析。③采用非参数检验对aMCI PIB+亚组及aMCI PIB-亚组的神经心理学量表评分进行统计学分析。④采用Pearson’s相关对各感兴趣区AD组PIB及FDG摄取值进行统计学分析。⑤采用Pearson’s相关对各感兴趣区AD组PIB摄取值及NC组FDG摄取值进行统计学分析。P<0.05认为有统计学意义。结果(1) NC组经视觉分析显示PIB图像特征为大脑皮层及皮层下结构、小脑均无明显PIB摄取,仅在白质纤维走行区少量PIB摄取。AD组PIB图像特征为双侧额叶、顶叶、楔前叶、颞叶外侧皮层、纹状体PIB高摄取,大部呈对称性,小脑皮质无明显PIB摄取。(2) NC组经体素水平自动化定量分析显示各感兴趣区PIB摄取平均值为1.1～1.2。AD组IP, LTC, MFG, MPFC, PCCPre, OL, SMA, Striatum均为PIB高摄取,摄取平均值为1.8-2.1,AD组PIB摄取平均值是NC组的1.6-1.9倍,两组PIB摄取值有统计学差异(P<0.05)。AD组HF+为PIB低摄取,与NC组PIB摄取值亦有统计学差异(P<0.05)。AD组Thalamus为PIB低摄取,与NC组PIB摄取值无统计学差异(P>0.05)。(3) aMCI组PIB摄取值呈双峰式分布,采用PIB阴性截断值=1.6,将aMCI组可以分为aMCI PIB+亚组及aMCI PIB-亚组。各感兴趣区aMCI PIB+亚组与AD组PIB摄取值无统计学差异(P>0.05), aMCIPIB-亚组与NC组PIB摄取值无统计学差异(P>0.05)。(4)AD的生物学标志物ApoEs4等位基因结果显示,aMCI PIB+亚组ApoE ε4等位基因携带者占75%,aMCI PIB-亚组ApoE ε4等位基因携带者为0%。(5)10例aMCI患者中,3例PIB+的患者表现为后部脑区葡萄糖代谢局灶性减低,主要位于双侧顶叶、颞叶及后扣带回、楔前叶。3例PIB-患者表现为前部脑区葡萄糖代谢局灶性减低,主要位于双侧额叶内、外侧皮层、前扣带回。其余4例葡萄糖代谢未见确切异常,其中两例为PIB+,两例为PIB-。(6) SPM分析显示AD组Ap沉积的脑区及葡萄糖代谢减低的脑区均主要位于双侧额叶、颞-顶叶联合区皮层、后扣带回、楔前叶。但是Ap沉积最明显的脑区位于前额叶内侧皮层及后扣带回、楔前叶,葡萄糖代谢减低最明显的脑区位于双侧颞-顶叶联合区皮层及后扣带回、楔前叶。Ap沉积最明显脑区与神经元活动减低最明显的脑区并不完全一致。基于体素水平自动化定量分析显示无论在DMN节点内外,AD组PIB摄取值与AD组的FDG摄取值均无显著相关(P>0.05),但与NC组FDG摄取值呈明显正相关(r=0.63,P<0.05)。即Aβ的沉积与高神经元活动水平密切相关,与低神经元活动水平无相关。结论1.AD患者脑部Aβ沉积水平显著高于认知正常老年人。aMCI具有异质性,其Ap沉积量呈双峰式分布,aMCI PIB+亚组Ap沉积量与分布脑区同AD组一致,aMCI PIB-亚组Aβ沉积量与分布脑区同NC组一致。PIB能将aMCI患者中有AD病理学改变的人群筛选出来。联合AD的生物学标志物ApoEε4等位基因,aMCIPIB+亚组ApoEε4等位基因携带者达到75%,而PIB-组没有ApoEε4等位基因携带者,进一步说明PIB PET显像有能力筛选出AD型MCI,有助于AD的早期诊断、早期干预及抗淀粉样蛋白疗效评估。2.AD患者Aβ沉积最明显的脑区与神经元活动减低最明显的脑区并不完全一致,反而与神经元最为活跃的脑区一致,说明无论在DMN节点内外,高神经元活动水平都与Ap沉积密切相关,神经元的持续性活动会增强代谢依赖性的Ap级联反应,从而加速AD的形成。