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现今以高血压、心绞痛为代表的心血管疾病已成为当今世界上威胁人类生命最严重的疾病之一，其发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病，跃居第一。目前抗高血压药物中，β-受体阻滞剂由于其疗效显著、副作用小等优势，占据市场绝大份额。阿替洛尔作为第二代选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂，临床上具有显著的长效降压和减慢心率的效果，且价格适中，十分具有市场前景。阿替洛尔分子内具有一个手性中心，故有一对对映体。最新药理学研究表明，阿替洛尔的两个对映体中，只有S-阿替洛尔具有β1-肾上腺素能受体阻滞作用。目前，印度已上市一种阿替洛尔的纯手性制剂Atpure（S-atenolol，S-阿替洛尔），国际上和印度进行的试验显示，其药效是由R-和S-阿替洛尔同型异构体等比例混合的普通阿替洛尔的2倍，且副作用大大减少，因此，研究一种高产率、更有效的制备高光学纯的S-阿替洛尔的工艺方法将具有重要的科学意义和经济价值。S-阿替洛尔在国内还未上市，属于3.1类创新药物。本课题基于手性转换和me-better策略，以畅销的心血管用药重大品种阿替洛尔为基础，从手性环氧氯丙烷出发合成出创新药物S-阿替洛尔，填补了国内空白。 本论文主要工作如下: 1.对外消旋阿替洛尔的合成工艺进行优化研究。 本课题中外消旋阿替洛尔的合成路线为:第一步以对羟基苯乙酰胺、环氧氯丙烷为原料经烷基化反应生成4-[（2-环氧乙基）甲氧基]苯乙酰胺(Ⅱ)，第二步接着以合成的中间体Ⅱ与异丙胺(Ⅲ)经环氧开环胺化反应，最终生成阿替洛尔(Ⅰ)原料药。 1)对第一步烷基化反应进行工艺优化，最佳工艺条件为:投料摩尔比（环氧氯丙烷∶对羟基苯乙酰胺）4∶1，反应温度50℃，反应时间7h，合成的4-[（2-环氧乙基）甲氧基]苯乙酰胺产率较高，为85.68％，经甲醇结晶后纯度为99.0％以上; 2)对第二步环氧开环胺化反应进行工艺优化，通过单因素考察和正交实验考察，最佳工艺条件为:投料摩尔比(Ⅲ∶Ⅱ)8∶1，反应温度38℃，反应时间10h，生成阿替洛尔原料药的产率为85.51％，经乙酸乙酯重结晶后化学纯度高于99.5％，总杂质含量低于0.5％，单杂质含量低于0.1％，达到药典ChP2010版，USP32-NF27版，BP2009版和EP7.0版的要求，整个合成工艺路线的总收率为73.26％。 3)首次采用LC-MS方法对阿替洛尔合成工艺中的杂质谱进行研究。研究结果表明，第一步烷基化反应中除了少量初始原料残留，无其他相关物质生成;第二步环氧开环胺化反应中，除了初始原料和反应中间体，还发现有其他4种相关副产物生成，结合英国药典中阿替洛尔的相关物质，确定副产物结构，分析产生原因，用于指导合成方法，达到优化工艺的目的。 2.对3.1类创新药物S-阿替洛尔的合成工艺进行优化研究。 本课题中S-阿替洛尔的合成路线为:第一步以对羟基苯乙酰胺、R-环氧氯丙烷为原料经烷基化反应生成S-4-[（2-环氧乙基）甲氧基]苯乙酰胺(S-Ⅱ)，第二步接着以合成的中间体S-Ⅱ与异丙胺(Ⅲ)经环氧开环胺化反应，最终生成生成S-阿替洛尔（S-Ⅰ）原料药。 1)建立了手性阿替洛尔及中间体检测的高效液相色谱法，用于工艺过程质量控制。色谱条件为:采用Chiralpak OD-H手性色谱柱(250mm×4.6mm×5μm)，流动相正己烷∶异丙醇∶三乙胺（80∶20∶0.4，V/V/V），检测波长275 nm，流速1.0 mL/min，柱温30℃，进样量20μL。阿替洛尔的S-和R-对映体达到基线分离。线性范围、精密度和回收率实验表明该方法可用于S-阿替洛尔合成工艺过程中对中间体和最终产物进行含量测定和质量控制。该方法准确、便捷、可靠。 2)对第一步烷基化反应进行工艺优化，经过优化后的R-环氧氯丙烷与对羟基苯乙酰胺的最佳投料摩尔比为4∶1，最佳反应时间8h，最佳反应温度为40℃，经甲醇重结晶后中间体S-Ⅱ的产率、化学纯度和e.e.％分别为84.96％、98.5％和98.0％。 3)对第二步环氧开环胺化反应进行工艺优化，优化后条件为:异丙胺(Ⅲ)与中间体S-Ⅱ的最佳投料摩尔比为8∶1，最佳反应温度35℃，反应时间12h，此时S-阿替洛尔的收率为80.3％，终产物S-Ⅰ经乙酸乙酯重结晶后化学纯度和e.e.％均达到99.5％以上。经MS、NMR以及HPLC谱图数据解析，确认为目标产物。 4)对整个实验进行放大试验，在已优化的工艺条件下，生成S-阿替洛尔粗产物，利用将溶析结晶和控温结晶相结合的纯化方法，得到纯度高于99.5％，e.e.％高于99.5％的目标产物，整个工艺过程条件温和、简单、易操作，方便工业化。