论文部分内容阅读
细胞因子IL-17,也称白介素17A(IL-17A),主要由Thl7细胞分泌,在多发性硬化,炎性肠病,银屑病等自身免疫性疾病过程中发挥着重要作用,同时,在抵御病源微生物感染时也具有非常重要的作用。然而,到目前为止,IL-17信号通路调控的具体机制研究的并不清楚。在本课题中,我们发现Dbf2p-相关激酶1(NDR1,也称丝/苏氨酸蛋白激酶38,STK38)可以正向调控IL-17信号通路及其介导的炎症反应。在宫颈内皮癌细胞Hela细胞中干扰NDR1可以抑制IL-17诱导的细胞因子和趋化因子的产生,而过表达NDR1和它的激酶活性突变体促进了IL-17诱导的炎症相关因子的产生;在小鼠纤维细胞(MEF)和星形胶质细胞中,NDR1的缺失也抑制了 IL-17诱导的炎症相关因子的产生。Ndr1-/-小鼠对IL-17诱导的腹膜炎的敏感性显著降低。在TNBS诱导的肠炎中,Ndr1-/-小鼠表现出较轻的临床症状以及病理变化。在MOG多肽诱导的多发性硬化中,非造血系统缺失NDR1的小鼠能够更好的控制疾病的发生以及表现出较轻的病理变化。我们还发现NDR1高表达于溃疡性结肠炎患者的结肠组织中。进一步的研究发现在Hela细胞中干扰NDR1抑制了 IL-17诱导的ERK1/2,p38和核转录因子κκB的活化,而在NDR1缺失的MEF和星形胶质细胞中IL-17诱导的ERK1/2,p38和核转录因子κB的活化也显著弱于野生型MEF和星形胶质细胞。免疫共沉淀实验发现NDR1通过与肿瘤坏死因子受体相关分子3(TRAF3)结合,从而抑制了 TRAF3与IL-17R的结合,进一步促进了活化复合物IL-17R-Actl-TRAF6形成,发挥正向调控IL-17信号通路的作用。在TRAF3缺失的MEF细胞中,干扰NDR1不能抑制IL-17信号途径,进一步确定了 NDR1正向调控EL-17信号通路是通过靶向TRAF3。体外细胞实验和动物体内实验结果表明蛋白激酶NDR1促进IL-17诱导的炎症反应,并且NDR1在溃疡性结肠炎患者结肠组织中高表达,故NDR1可能作为治疗IL-17信号通路参与的炎症反应和自身免疫性疾病的新靶点。