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呼吸系统发育异常导致先天的或后天的疾病，呼吸系统疾病严重威胁国人的身体健康，一些肺部疾病如慢阻肺(COPD)和肺纤维化的病因目前尚不明确，没有好的治疗手段。研究呼吸系统的器
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呼吸系统发育异常导致先天的或后天的疾病，呼吸系统疾病严重威胁国人的身体健康，一些肺部疾病如慢阻肺(COPD)和肺纤维化的病因目前尚不明确，没有好的治疗手段。研究呼吸系统的器官形成将有助于我们对相关疾病的机理有更深层次的认识。 虽然目前的研究已经阐明多种形态发生素信号在肺发育过程中相互调控彼此的表达，协同调节上皮与间质的对话，但是细胞表面和细胞外基质的分子是怎样在翻译后调控形态发生素分子与信号通路的功能仍不十分清楚。硫酸乙酰肝素（Heparan Sulfate，HS）与相应的核心蛋白共价连接，广泛存在于细胞表面与细胞外基质之中。过去的研究发现，在哺乳动物中HS促进Fgf信号转导，控制一些器官的正常发育。HS在肺发育中的作用至今仍不清楚。在本研究中，我们利用小鼠遗传学，探索上皮HS对肺发育的作用。利用Shh-cre工具鼠在肺上皮条件性敲除编码HS合成酶的基因Ext1导致小鼠肺脏出现严重的分枝化形态发生障碍，敲除小鼠的肺脏表现出肺分枝数量减少和分枝末端膨胀的表型，同时伴有间质发育障碍。我们发现Ext1敲除导致Fgf10表达水平增高、表达区域扩张。相应地，抑制Fgf10表达的重要信号通路Shh的活性降低。利用Shh受体激动剂重新激活Shh信号部分逆转了肺分枝末端膨张的表型，并且部分抑制了Fgf信号的异常活化。我们发现缺乏上皮HS的肺脏的Shh表达和Shh蛋白质稳定性并没有明显异常，而具有生物学活性（5E1免疫原性）的Shh蛋白的含量在Ext1敲除的肺的上皮和间质中均显著降低。 综上所述，我们的研究证明肺发育过程中，上皮HS在维持Shh配体的质量方面起重要作用，其对Shh-Fgf10信号轴的调控对肺分枝化形态发生具有重要的生物学意义。
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