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上皮间质转化(Epithelial Mesenchymal Transition，EMT)描述了上皮来源的细胞通过特定程序转变成间充质样细胞的过程，EMT被认为是肿瘤发展恶化的重要过程。恶性黑色素瘤是起源于黑色素细胞的一种恶性肿瘤，虽然并非上皮肿瘤，其发展过程中表现出很多类似EMT的特征。异常的DNA甲基化是恶性肿瘤的一个重要特征，TET(Ten Eleven Translocation)蛋白家族是一类DNA主动去甲基化酶，能催化5mC转变成5hmC及其衍生物，在DNA主动去甲基化过程中起到重要的作用。从良性的黑痣发生癌变并逐步恶化的过程中，细胞基因组5hmC水平和TET基因家族表达水平逐渐下调。 基于DNA甲基化在肿瘤发展中的重要作用，以及TET基因家族的表达水平在黑色素瘤发展过程中的逐步下调这一重要特征，提出假设:TET基因家族在黑色素瘤发生类EMT过程和转移过程中起到重要作用。 首先通过TGF-β1处理黑色素瘤细胞，以诱导其发生类上皮间质转化，发现TET2基因和TET3基因在mRNA和蛋白水平均发生表达下降;在不同来源的黑色素瘤细胞系和肿瘤组织中，TET2基因表达水平与EMT标志基因表达水平具有相关性;敲降TET2或TET3基因即能诱导细胞发生类似EMT的现象，同时多个调控EMT的转录因子表达被激活;由于注意到TET2和TET3基因启动子区域存在CpG岛，进一步分析了TET2和TET3基因启动子甲基化水平与细胞类EMT过程的发生之间的关系，采用TGF-β1处理提高了TET2和TET3基因启动子区甲基化水平，也促进了DNMT3A/3B(DNA Methyltransferase，DNMT3A/B)的表达，而采用DNA甲基化抑制剂处理能逆转TGF-β1对TET2和TET3的抑制作用，敲降DNMT3A基因也能激活TET2和TET3的表达;ChIP-PCR实验发现，TGF-β1处理促进了DNMT3A与TET2和TET3基因启动子区的结合，表明DNMT3A所介导的DNA甲基化修饰是TET2和TET3基因发生表达沉默的机制之一;另外在细胞中过表达TET2-C端也能够部分逆转TGF-β1所诱导的类EMT过程;在小鼠荷瘤模型中，过表达TET2基因对肿瘤的生长和转移也有所抑制。 综上所述，本文的研究发现，黑色素瘤中TET2和TET3基因是细胞发生类EMT过程的抑制因子，它们启动子区甲基化所引起的表达沉默是TGF-β1所诱导的类EMT过程的机制之一。本文的研究为黑色素瘤的发展提供了一个新的表观遗传学解释，也能够为肿瘤的临床诊断和治疗提供一定的参考。