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研究背景肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤,而且仍然是恶性肿瘤致死的首要原因。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)为最常见的病理类型,并且多数患者就诊时已处晚期。2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)患者患某些恶性肿瘤的风险较血糖正常的人高,而且,合并T2DM的恶性肿瘤患者,预后也更差。有研究显示不同的降糖药物,对发生恶性肿瘤风险和预后有着不同的影响。二甲双胍的使用可以降低恶性肿瘤的发病率和死亡率。在本研究中,我们回顾性研究了二甲双胍对晚期NSCLC合并T2DM患者一线化疗及一线EGFR-TKI治疗的疗效及预后的影响。研究方法本研究在第一部分回顾性分析2005年至2018年在山东大学齐鲁医院接受含铂类药物一线化疗的137名ⅢB/Ⅳ期NSCLC合并T2DM患者的临床资料。患者被分为两组:A组(n= 92)接受二甲双胍治疗;B组(n = 45)接受二甲双胍以外的降糖药物治疗,评估两组之间的客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、无进展生存期(progression free survival,PFS)及总生存期(overall survival,OS)差异。第二部分中回顾性分析2013年至2018年在山东大学齐鲁医院接受一线EGFR-TKI治疗的ⅢB/Ⅳ肺腺癌合并T2DM患者的临床资料。患者被分为两组:a组(n = 43)接受二甲双胍治疗;b组(n = 28)二甲双胍以外的降糖药物治疗,评估两组之间的ORR、DCR、PFS及OS差异。应用SPSS 25.0软件进行数据统计、分析。研究结果在第一部分,接受含铂类药物一线化疗的IIIB/IV期NSCLC合并T2DM患者中,二甲双胍组(A组)与非二甲双胍组(B组)相比,A组的ORR为44.6%(41人),DCR为83.7%(77人);B组的ORR为24.4%(11人),DCR为66.7%(30人)。经卡方检验,两组间ORR(p=0.02)及DCR(p =0.02)均有统计学差异,A组的化疗疗效明显好于B组。二甲双胍组(A组)与非二甲双胍组(B组)总体的中位PFS是9.8个月(95%CI,8.4-11.1月)。A组的中位PFS是10.6个月(95%CI,8.9-12.3月)。B组的中位PFS是6.1个月(95%CI,4.9-7.2月)。A组的1年PFS率为42.1%,B组的1年PFS率为27.0%。A组的PFS明显长于B组(p=0.03)。经过对一般特征、临床病理及治疗特征的Cox单因素回归分析,发现基础空腹血糖值(>7.0 mmol/1)对PFS的影响(HR=1.579,95%CI[1.023-2.436];p=0.04)。纳入基础空腹血糖水平,行Cox多因素回归分析,使用二甲双胍(HR=0.585,95%CI[0.378-0.906];p =0.02)是影响PFS的独立保护因素。空腹血糖控制不佳(>7.0mmol/l)(HR=1.668,95%CI[1.075-2.586];= =0.02)是影响PFS的独立危险因素。二甲双胍组(A组)与非二甲双胍组(B组)总体的中位OS是17.9个月(95%CI,13.9-22.0月)。A组的中位OS是18.4个月(95%CI,12.5-24.3月)。B组的中位OS是14.0个月(95%CI,6.1-21.9月)。A组的1年OS率为71.7%。B组的1年OS率为56.4%。A组的OS长于B组(p =0.048)。经过对一般特征、临床病理及治疗特征的Cox单因素回归分析,发现基础空腹血糖值(>7.0 mmol/1)对OS的影响(HR=1.647,95%CI[1.048-2.589];p =0.03);吸烟史对OS的影响(HR=1.685,95%CI[1.120-2.537];p=0.01);临床分期晚对OS的影响(HR=1.618,95%CI[1.071-2.445];p7=0.02)。纳入基础空腹血糖水平、吸烟史、临床分期及二甲双胍的使用情况行Cox多因素分析,空腹血糖控制不佳(>7.0 mmol/1)(HR=1.745,95%CI[1.104-2.757];p=0.02)、吸烟史(HR=1.996,95%CI[1.307-3.049];p=0.001)、临床分期晚(HR=1.738,95%CI[1.143-2.642];p =0.01)均是影响OS的独立危险因素。使用二甲双胍(HR=0.632,95%CI[0.416-0.961];p=0.03)是影响OS的独立保护因素。在第二部分,接受一线EGFR-TKI治疗的IIIB/IV肺腺癌合并T2DM患者中,二甲双胍组(a组)的ORR为44.2%(19人),DCR为81.4%(35人);非二甲双胍组(b组)的ORR为17.9%(5人),DCR为67.9%(19人)。经卡方检验,两组间ORR(p=0.04)有统计学差异,DCR(p =0.19)无统计学差异,a组有着更好的有客观缓解率。二甲双胍组(a组)与非二甲双胍组(b组)总体的中位PFS是10.1个月(95%CI,6.0-14.3月)。a组的中位PFS是11.2个月(95%CI,6.1-16.3月)。b组的中位PFS是6.4个月(95%CI,2.5-10.3个月)。a组的1年PFS率为46.5%。b组的1年PFS率为35.7%。A组的PFS明显长于B组(p =0.03)。二甲双胍组(a组)与非二甲双胍组(b组)总体的中位OS是个20.6月(95%CI,16.7-24.6月)。a组的中位OS时间是25.2个月(95%CI,11.4-39.0月)。b组的中位OS是20.0个月(95%CI,17.1-22.9个月)。a组的1年OS率为79.1%,b组的1年OS率为75.0%。a组与b组OS无统计学差异(p =0.15)。研究结论1.二甲双胍的使用可以提高接受含铂双药一线化疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC合并T2DM患者的ORR和DCR,并延长PFS和OS。2.空腹血糖水平控制不佳是影响接受含铂双药一线化疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC合并T2DM患者PFS的独立危险因素。3.空腹血糖水平控制不佳、吸烟史、临床分期晚均是影响接受含铂双药一线化疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC合并T2DM患者OS的独立危险因素。4.使用二甲双胍是影响接受含铂双药一线化疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC合并T2DM患者PFS及OS的独立保护因素。5.使用二甲双胍可以提高行一线EGFR-TKI治疗的晚期肺腺癌合并T2DM患者的ORR,延长PFS。6.使用二甲双胍不能提高行一线EGFR-TKI治疗的晚期肺腺癌合并T2DM患者的DCR或延长OS。