论文部分内容阅读
临床研究发现扩张型心肌病(DCM)有家族聚集现象，如有2个以上有紧密血缘关系的家庭成员患DCM，称为家族性扩张型心肌病(FDC)。近20年，FDC的病例在逐步增加，据报道目前占DCM的比例约为20-50％。90％以上FDC是由常染色体显性遗传的，目前至少有16个基因可引起FDC，这些基因中最常见的是编码β-肌球蛋白重链的MYH7基因以及编码lamin A/C蛋白的LMNA基因；也可由X染色体伴性遗传，这主要见于DMD/BMD；还有很少是由常染色体隐性遗传。
L MNA基因位于一号染色体长臂上(1 q21.2-q21.3)，基因组序列全长56.7kb，包含12个外显子。其编码蛋白是lamin A/C蛋白(核纤层蛋白)。核纤层是由核纤层蛋白单体多聚组装而成的近四边形的蛋白网格状结构，紧贴于内层核膜的内表面。核膜复合体是把核质与胞浆分隔开来的复杂膜性结构，与内质网膜相延续，主要由内层核膜、外层核膜、核孔复合体和核纤层构成，它使胞核处于相对独立的环境中，并通过核孔与胞质交换物质。核纤层蛋白可分为A型和B型两种，分别由LaminA基因(LMNA)和LaminB基因(LMNB)编码。有90余种核膜整合蛋白附着在核纤层及内层核膜上。核纤层蛋白与核膜整合蛋白一起，可能在维持核膜完整性、提供染色体锚着位点以及基因的复制、转录过程中发挥重要作用。
核纤层蛋白病是指由LMNA基因及其编码蛋白laminA/C异常引起的一组人类遗传病，可以引起肌肉、心脏、神经以及间质的异常。根据临床特征不同，至今被认识的核纤层蛋白病已有8种，分成2大类。其中相当多患者合并心脏损害，主要临床表现为心律失常、心脏扩大、心力衰竭、猝死，是影响患者预后的主要因素。心脏病变可呈家族聚集性，表现为FDC。
尽管带有laminA/C突变患者的细胞核结构和组织的异常已经有许多报道，但与其相关的病理生理机制尚不清楚。目前关于核纤层病的机制有三种假说，分别为：(1)机械压力假说；(2)基因表达假说；(3)prelaminA在细胞内沉积。
蛋白质组概念由澳大利亚科学家Willcins 1995年首次提出，其含义是特定病理生理条件下某种组织细胞的全部蛋白质。差异蛋白质组学研究正常与疾病状态蛋白质组的差异，从而寻找作为疾病标记的靶蛋白，了解疾病状态的分子水平的病理生理基础，理解其发生发展机制。
相当多的核纤层病患者有肌肉萎缩。肌肉的质量是由蛋白质合成和蛋白质降解两条途径所共同调控的一个动态平衡。肌肉萎缩可能由很多调控因子共同作用引起。蛋白质组学在探讨肌肉萎缩的机制方面发挥着重要作用。Isfort等发现有三类蛋白质与细胞内蛋白质降解和合成的动态平衡有关，包括：肌肉收缩相关蛋白质、分子伴侣和代谢相关的酶。核纤层病患者发生肌肉萎缩的机制未明。
2005年3月我科收治了一名扩张型心肌病合并心房纤颤及Ⅲ°房室传导阻滞的患者，其伴有肢带型肌营养不良；在收集病史时发现其家族中有多名类似患者，是一个家族性肢带型肌营养不良伴扩张型心肌病的家系。为此，我们对该家系展开了家系调查；并以核纤层蛋白LaminA/C的编码基因作为候选基因进行突变的筛选检测，以阐述其分子遗传学机制；并进一步行蛋白质组学检查，以探讨其引起肌肉萎缩的发病机制。
第一部分一个肢带型肌营养不良伴扩张型心肌病家系的临床研究
第二部分家系的基因及生物信息学研究
第三部分核纤层病家系的蛋白质组研究
全文结论：
1．该家系呈常染色体显性遗传，是一个伴有心脏损害的核纤层病家系。其基因突变位点为LMNA基因的c.73C>G(g．Arg 25 Gly)。
2．病变组骨骼肌蛋白质组实验鉴定出差异蛋白8个，其中7个下调，一个上调。这些差异蛋白可能与核纤层病肌肉萎缩有密切联系。
3．病变组血清中鉴定出异蛋白5个，其中4个下调，1个上调。这些蛋白可能通过神经体液因素参与了核纤层病的发生。