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精神分裂症是病变表现多样的一种复杂的临床综合症,可表现为观念扭曲,思想混乱,动机削弱,情感缺失等。世界各地观察到的精神分裂症发病率和终身患病率大体相同,世界上约有0.5%–0.8%的人口遭受着精神分裂症的折磨。美国公共精神病医院中约50%的患者为精神分裂症患者,患者人数已超过25万。精神分裂症病情反复且终生不愈,所造成的经济负担对社会和家庭来说都是巨大的。而目前药物治疗对精神分裂症的治疗效果不佳。精神分裂症的发病机理主要是神经递质的转录翻译出现异常,导致脑内神经系统病变,而遗传因素和环境因素均参与了精神分裂症的发病过程,两者交互作用导致精神分裂症的发生。环境因素可能是通过表观遗传修饰致病,表观遗传修饰主要包括DNA甲基化和组蛋白乙酰化。DNA甲基化通过将胞嘧啶变为甲基化胞嘧啶调控基因转录、调节细胞功能。DNA甲基化可导致神经发育障碍,在精神分裂症的发展过程中起到重要作用。DNA甲基化可以被各种因素调节,如社会和环境因素以及化学品和药物等。研究DNA甲基化助于进一步了解疾病的发病过程,更可用于开发治疗疾病的药物。鉴于精神疾病通过表观遗传引起广泛的基因表达变化,许多研究者研究了在精神分裂症和躁郁症中组蛋白乙酰化的作用,它作用于基因表达调控过程中特定基因的启动子,涉及精神分裂症的病理生理过程。重要的是,因为精神分裂症中存在组蛋白乙酰化的改变,所以考虑使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)可能具有减轻精神分裂症症状的临床价值。丁酸钠(Sodium butyrate,butyrate)属于HDACi可引起组蛋白的去乙酰化。体外研究发现丁酸钠在星形胶质细胞中促进BNDF、GDNF的生成,而BDNF对大脑皮层和海马神经元具有保护作用,可以增加神经元的数量,改善神经系统症状和行为模式异常。丁酸钠在小鼠海马齿状回可以明显逆转记忆障碍,促进细胞增殖且降低神经细胞异常分化。因此,本研究选取了与精神分裂症密切相关的9个侯选基因,通过建立精神分裂症表观遗传动物模型,在动物模型中研究各候选基因表达变化,并对大鼠单独或联合应用HDACi butyrate、抗精神病药物氯丙嗪,从而观察butyrate对精神分裂症的作用效果以及是否与氯丙嗪具有协同作用。此外我们还引入了电离辐射,通过对大鼠进行照射观察电离辐射与HDACi的关系。