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目的:阿尔兹海默病是常见的年龄相关的神经系统退行性病，认知功能呈进行性下降。病理机制主要表现为淀粉样蛋白沉积，神经原纤维缠结，脂质代谢紊乱，能量代谢功能失调。快速老化鼠（SAMP8）小鼠是一种自发性阿尔兹海默病（AD）模型小鼠，在老化过程中出现认知功能减退，并呈现出上述病理变化，是研究AD的理想动物模型。 年龄是AD的主要危险因素。在最近几年，脑内代谢物紊乱的研究逐步深入，脑内代谢物紊乱主要表现在脂类代谢紊乱;能量物质代谢紊乱;氨基酸神经递质等物质代谢紊乱。 海马是学习记忆的关键中枢，是在AD发病过程中最易受损的脑区。在SAMP8小鼠，可以发现在认知功能降低的同时出现一系列海马相关的病理变化。在我们的前期研究中也发现，SAMP8小鼠的认知功能成绩在7月龄开始下降，到12月龄时尤为明显。代谢组学研究是研究生物标志物的理想研究方法。气质联用方法以其高灵敏度、高通量、可重复性的特点广泛应用于代谢组学的研究。 为寻找AD的潜在生物标志物，我们应用气质联用的方法检测SAMP8小鼠海马老化过程中发生变化的代谢物。为将来AD的防治提供新的思路。 方法: 1.动物分组及方法:雄性SAMP8小鼠分为3组:2月龄组(青年组n=5);7月龄组（中年组n=6）;12月龄组（老年组n=7）。将各组动物在相同环境饲养，预期规定时间点取材，将海马组织进行硅烷化试剂衍生化，进行气质联用方法检测。 2.精密度测试:GC-MS精密度以内标峰和胆固醇峰为标准进行测试。相对标准偏差(RSD)作为精密度测试的指标。日内精密度是在同一日进行重复进样6次分析，日间精密度测试是在三日内分别重复进样6次进行分析。测试结果显示内标和胆固醇的日间精密度(％，RSD)分别为3.3％和5.7％，日内精密度分别为3.8％和5.9％。结果显示测试方法具有很好的稳定性。 3.GC-MS数据处理:采用SIMCA-P软件将数据表进行多元统计分析:主成分分析(PCA)和偏最小二乘判别分析(PLS-DA)。在多元统计中R2Y是质控参数，Q2是模型预测参数。在一个成功的模型需要Q2＞0.4并且R2＞0.5。在进一步的深入分析中应用one-way ANOVA法，以P＜0.05为有统计学意义。 结果: 1.老化过程中代谢轮廓的变化典型的气质联用总离子流图显示共检测到29种物质。检测到的物质经PCA分析显示在老化过程中不同年龄组的样本分布于不同的区域，并且在老化中有一个聚集趋势，R2X和Q2分别为0.75和0.44。在PLS-DA模型中也同样发现，不同年龄组的样本分布于不同的区域，分析结果显示R2Y为0.81，Q2为0.58。 2.老化过程中具体代谢物的变化应用one-way ANOVA统计方法对监测到的所有代谢物进行深入的分析。共发现海马组织中17种代谢物在老化过程中出现了显著变化，被称为潜在生物标记物。在所有变化的标志物中，有4种物质出现了显著增高。与青年小鼠相比，在成年小鼠，N乙酰天冬氨酸、油酸和胆固醇在海马中的含量显著增高;而在老年小鼠，N乙酰天冬氨酸、磷酸甘油和胆固醇含量出现了显著增高。与中年组相比，在老年组小鼠磷酸甘油含量显著上升。在老化过程中13种物质出现了明显下降。与青年组相比，在中年组乳酸、尿素、焦谷氨酸、天冬氨酸含量出现了明显下降;在老年组小鼠除了上述物质，还有另外5种物质明显降低，分别为丙氨酸、甘氨酸、γ-氨基丁酸、丁二酸、富马酸、丝氨酸和谷氨酸。与成年组相比，在老年组海马中乳酸、尿素、丁二酸、富马酸、丝氨酸、焦谷氨酸和柠檬酸显著降低。 结论:在应用气质联用进行的多元分析中，我们发现年龄相关的认知功能损害与脑内代谢物的紊乱密切相关，并呈现出多通路的、网络化的变化。在老化过程中，包括脂类、能量代谢相关物质、氨基酸类等物质，尤其胆固醇代谢通路在AD海马功能老化中发挥了关键作用。