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口服固体药物尤其是难溶性口服固体药物，其生物利用度受到许多因素的影响，如食物，胃肠道pH、转运、代谢又或者是剂型及其辅料等因素，常用的单一介质的溶出方法由于生物相关性差很难对该类药物不同剂型在体外进行区分，更难建立体内外相关性（In vivo and in vitro correlation，IVIVC）。在生物利用度诸多影响因素中，食物和胃肠道pH的变化是大部分难溶性口服固体药物的最主要的两个影响因素，据此，本文构建了下述两种两相溶出模型：
①模拟空腹/进食两相模型：为了模拟人体服用食物后分泌的物质（胆汁盐）对口服难溶性药物胃肠道吸收的影响，本文利用非离子表面活性剂维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（D-α-tocopherylpolyethyleneglycol1000succinate，TPGS）来代替胆汁盐，以含0.1%TPGS模拟进食状态，不含TPGS模拟空腹状态，对难溶性药物非诺贝特（Fenofibrate，FEN）和灰黄霉素（Griseofulvin，GRF）两种药物各三种制剂分别进行了体外两相吸收及大鼠体内药代动力学（Pharmacokinetics，PK）研究，并将其获得的PK参数进行了拟合比较。结果显示，FEN模拟空腹有机相释放率与体内最大血药浓度（Maximum concentration，Cmax）和血药浓度-时间曲线下面积（Areaunderthecure，AUC）拟合结果分别为R2=1和R2=0.99，模拟进食有机相释放率与Cmax和AUC拟合结果分别为R2=0.96和R2=0.97；GRF模拟空腹有机相释放率与Cmax和AUC拟合结果分别为R2=0.95和R2=0.94，模拟进食有机相释放率与Cmax和AUC拟合结果分别为R2=0.99和R2=0.99，且剂型体内外排序一致，表明该两相模型能够建立良好的IVIVC，对模拟口服难溶性固体药物的进食/空腹胃肠道吸收具有一定的可行性。
②模拟胃肠道pH变化两相模型：为了模拟人体胃肠道不同pH值对口服难溶性弱碱药物吸收的影响，本文设计了正交试验来对两相模型中的pH等参数进行优化，通过比较正交溶出数据与已公开的酮康唑（Ketoconazole，KTZ）原料药体内数据的相关性，最终选择桨速30rpm、有机相体积100mL、水相pH变化为5.5、6.5、6.8（模拟十二指肠，空肠和回肠）一组作为最优模型参数。在最优条件下进行了KTZ三种剂型的体外溶出实验，并与大鼠PK参数（Cmax和AUC）进行拟合。在pH变化两相模型中，有机相成功区分了三种KTZ制剂，且与动物体内得到的制剂生物利用度高低排序一致。有机相中的体外释放与体内PK参数Cmax和AUC拟合结果分别为R2=0.96和R2=0.92，具有较好的IVIVC，表明该两相模型对开发评估弱碱性药物制剂在胃肠道中的溶出吸收具有一定潜力。
综上可见，本文构建的两种两相模型，能较好的区分药物不同剂型，预测食物对难溶性药物吸收的影响，且对于分析pH值对弱碱性药物在胃肠道中的吸收情况，都具有较大意义。
①模拟空腹/进食两相模型：为了模拟人体服用食物后分泌的物质（胆汁盐）对口服难溶性药物胃肠道吸收的影响，本文利用非离子表面活性剂维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（D-α-tocopherylpolyethyleneglycol1000succinate，TPGS）来代替胆汁盐，以含0.1%TPGS模拟进食状态，不含TPGS模拟空腹状态，对难溶性药物非诺贝特（Fenofibrate，FEN）和灰黄霉素（Griseofulvin，GRF）两种药物各三种制剂分别进行了体外两相吸收及大鼠体内药代动力学（Pharmacokinetics，PK）研究，并将其获得的PK参数进行了拟合比较。结果显示，FEN模拟空腹有机相释放率与体内最大血药浓度（Maximum concentration，Cmax）和血药浓度-时间曲线下面积（Areaunderthecure，AUC）拟合结果分别为R2=1和R2=0.99，模拟进食有机相释放率与Cmax和AUC拟合结果分别为R2=0.96和R2=0.97；GRF模拟空腹有机相释放率与Cmax和AUC拟合结果分别为R2=0.95和R2=0.94，模拟进食有机相释放率与Cmax和AUC拟合结果分别为R2=0.99和R2=0.99，且剂型体内外排序一致，表明该两相模型能够建立良好的IVIVC，对模拟口服难溶性固体药物的进食/空腹胃肠道吸收具有一定的可行性。
②模拟胃肠道pH变化两相模型：为了模拟人体胃肠道不同pH值对口服难溶性弱碱药物吸收的影响，本文设计了正交试验来对两相模型中的pH等参数进行优化，通过比较正交溶出数据与已公开的酮康唑（Ketoconazole，KTZ）原料药体内数据的相关性，最终选择桨速30rpm、有机相体积100mL、水相pH变化为5.5、6.5、6.8（模拟十二指肠，空肠和回肠）一组作为最优模型参数。在最优条件下进行了KTZ三种剂型的体外溶出实验，并与大鼠PK参数（Cmax和AUC）进行拟合。在pH变化两相模型中，有机相成功区分了三种KTZ制剂，且与动物体内得到的制剂生物利用度高低排序一致。有机相中的体外释放与体内PK参数Cmax和AUC拟合结果分别为R2=0.96和R2=0.92，具有较好的IVIVC，表明该两相模型对开发评估弱碱性药物制剂在胃肠道中的溶出吸收具有一定潜力。
综上可见，本文构建的两种两相模型，能较好的区分药物不同剂型，预测食物对难溶性药物吸收的影响，且对于分析pH值对弱碱性药物在胃肠道中的吸收情况，都具有较大意义。