【摘 要】
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甲硫氨酰氨肽酶(methionine aminopeptidases，MetAPs)是一类胞内的金属蛋白水解酶，其主要功能是负责切除新生蛋白或多肽链N末端的起始子甲硫氨酸残基，这对于维持细胞正常生理功
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甲硫氨酰氨肽酶(methionine aminopeptidases，MetAPs)是一类胞内的金属蛋白水解酶，其主要功能是负责切除新生蛋白或多肽链N末端的起始子甲硫氨酸残基，这对于维持细胞正常生理功能起着重要作用。MetAPs是一个潜在的抗肿瘤、抗真菌靶点，其生理状态下结合的金属离子到目前为止仍是未知和有争议的。因而发展各类金属离子激活的MetAPs抑制剂对于解析其细胞内源性金属离子以及发展新型抗肿瘤药物和抗菌药物都有着重要意义。
本文第一部分的工作以我们小组早期发现的吡啶-2-羧酸噻唑酰胺(PCAT)类甲硫氨酰氨肽酶抑制剂为起点，利用吡啶与噻唑的典型生物电子等排特性，将已合成且具有较好活性的PCAT类抑制剂中的吡啶环替换为1，3-噻唑环得到了一系列新型的体外对Co(II)-MetAP1具有高活性的噻唑-2-羧酸噻唑酰胺(TCAT)类抑制剂，为进一步的结构优化从而获得高活性的抑制剂提供了一个新的起点。目前在MetAPs体内金属离子尚不清楚的情况下，本文作者亦通过高通量筛选，并通过设计和优化发现了一类新型高选择性的对Mn(II)-EcMetAP1具有抑制作用的5-芳基呋喃-2-羧酸类抑制剂。这些高选择性的高效小分子抑制剂，可作为有效的化学生物学工具化合物对MetAPs性质和功能进行研究，为进一步寻找作用于细胞内的MetAPs抑制剂提供重要的结构信息。
本文第二部分的工作是研究利用RCM反应来构建四氢异喹啉类生物碱中四环核心骨架，并希望以此类简单的化学反应来拓展复杂的四氢异喹啉类生物碱的化学空间。四氢异喹啉类生物碱含有多手性中心的复杂分子结构，具有显著的抗肿瘤活性和抗菌活性，因而设计简单的四氢异喹啉类生物碱化合物库并对其进行结构修饰从而发现更好的先导药物是很有意义的。本文作者通过两条不同的设计思路，分别从天然的丝氨酸和左旋多巴出发，通过手性诱导构建了多手性中心的RCM关环前体，利用可回收的Hoveyda催化剂高产率的完成了RCM关环产物，经几步转化得到了四氢异喹啉类生物碱四环核心骨架的前体。
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