替米考星长效混悬剂的制备及其药动学研究

• 作 者: 李明璐
• 机 构: 青岛农业大学
• 出 处: 青岛农业大学
• 发表日期: 2017年期
• 关键词: 兽用抗生素 替米考星 混悬制剂 兽医药理

替米考星是半合成大环内酯类畜禽专用抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性高以及耐药性低等多种优点，近年来在临床方面应用广泛。目前市场上主要使用的是饮水剂、预混剂和注射液，但是饮水剂和预混剂因为替米考星味极苦影响了畜禽的采食，而注射液由于需要频繁给病畜注射药物，消耗大量的人力和财力，使许多大规模养殖户用药及其不便。本试验目的为利用现代缓释技术，用替米考星作为原料药，研制出一种溶解度较高且疗效强，同时能够减少给药次数的替米考星长效混悬剂。　　本研究主要内容包括：⑴替米考星长效混悬剂分析方法的建立：建立替米考星含量的HPLC（高效液相色谱法）检测方法。结果显示替米考星在20~120μg·mL-1浓度范围内线性关系良好；回收率数值均在98%~102%之间，RSD小于2%；日内精密度RSD＜5%，日间精密度RSD＜15%。表明HPLC检测方法专属性强，回收率和精密度高，可作为替米考星长效混悬剂的含量检测方法。⑵替米考星长效混悬剂的处方筛选与优化：使用单因素试验法，以溶解度、澄清度、通针性、沉降容积比、重分散性和药物含量等作为评价指标进行处方筛选；使用正交优化法，以药物含量、重分散性和沉降容积比作为评价指标选择最优处方。结果表明最优处方为：替米考星原料药2.5 g；有机溶媒65%，其中1,2-丙二醇：乙醇=9:1；润湿剂0.3%；助悬剂5%；抗氧化剂0.03%；注射用水至全量100 mL。本试验完成了替米考星长效混悬剂的研制工作。⑶替米考星长效混悬剂的质量评价及稳定性试验：对替米考星长效混悬剂进行了含量测定、可见异物检查和无菌检查，检查结果为含量合格、无明显可见异物、符合无菌要求，表明本试验制剂质量合格；影响因素试验（高温试验、高湿试验、强光照射试验）表明本试验制剂对高温和强光照敏感，对湿度不敏感，在生产、包装、储存及运输过程中应注意避光、避免高温环境；加速试验和长期试验表明替米考星长效混悬剂稳定性良好，符合《中华人民共和国兽药典》2010版新制剂标准。⑷替米考星长效混悬剂体外释放试验及药动学研究：采用透析袋法进行试验，结果表明本试验制剂无药物突释现象，在120 h内缓慢释放，具有良好的药物缓释效果，其体外释放规律符合一级动力学方程。本试验还建立了试验动物血浆中药物含量的HPLC检测方法，结果表明，在0.05~10μg·mL-1浓度范围内，线性关系良好，方法专属性强，回收率和精密度均符合方法学要求。采用WinNonlin非房室模型数据分析软件对数据进行分析，结果显示替米考星长效混悬剂和实验室自制替米考星溶液在犬体内的末端消除半衰期分别为21.8390 h和13.6051 h；AUC分别为43.1649μg·h·mL-1和26.2065μg·h·mL-1，替米考星长效混悬剂的相对生物利用度为164.71%。