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目的:回顾性分析新疆地区特发性膜性肾病(IMN)患者的临床与及病理特征并探讨肾小球滤过率(eGFR)下降的危险因素。比较IMN患者合并肾小管间质纤维化(TIF)与IMN患者不合并TIF的尿液蛋白质组,研究新疆地区IMN肾脏纤维化尿液相关差异蛋白质谱,应用蛋白质数据库进行检索分析,比较差异表达的尿液蛋白质,探讨IMN患者肾脏纤维化的发病机制,初步筛选新疆地区IMN肾脏纤维化的候选生物标志物。方法:(1)纳入2017年1月至2018年12月在新疆维吾尔自治区人民医院确诊为IMN的119例患者,根据估算的肾小球滤过率将患者分为eGFR正常组[eGFR≥90ml·min1·(1.73m2)]58例和eGFR下降组[eGFR<90mL·min1·(1.73m2)]61例,比较两组患者的临床指标及病理资料的差异,采用Logistic回归方程分析影响IMN患者肾功能下降的危险因素。(2)本研究以新疆地区经肾活检确诊的IMN肾病患者尿液为研究对象,用丙酮沉淀法提取IMN合并TIF患者(n=12)、IMN不合并TIF患者(n=12)尿液标本中的蛋白质,应用联合白蛋白/IgG抗体清除高丰度蛋白,采用同位素相对标记与绝对定量(iTR AQ)标记的二维液相色谱与串联质谱联用(LC-MS/MS)技术的尿液蛋白质组学检测方法,进行IMN肾病病理表现差异尿蛋白质组学分析,获取尿液差异表达蛋白,对鉴定蛋白和差异蛋白进行Gene ontology(GO)分析和信号通路富集,根据IMN肾脏纤维化可能的发病机制、差异蛋白富集的情况,初步筛选出四种尿液差异蛋白,可作为新疆地区IMN患者肾脏纤维化相关的的尿液候选生物标志物。结果:(1)在临床资料方面,eGFR下降组患者的年龄、高血压患者比例、血肌酐、尿素氮显著高于eGFR正常组(P<0.05),血清白蛋白、血清总蛋白水平显著低于eGFR正常组(P<0.05);在肾脏病理方面,eGFR下降组患者的肾小球硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化、间质炎性细胞浸润、小动脉增厚的比例显著高于eGFR正常组(P<0.05)。Logistic回归分析表明高龄、肾间质炎性细胞浸润是IMN患者eGFR下降的独立危险因素,高血清白蛋白水平是IMN患者eGFR下降的保护因素。(2)经过液质联用分析发现共有192种尿液蛋白质在IMN合并TIF组与不合并TIF组者间存在显著差异表达。其中39种尿液蛋白质在IMN合并TIF组中表达上调,153种尿液蛋白质在IMN合并TIF中表达下调。GO分析和信号通路富集发现过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)途径,磷脂酰肌醇3’-激酶(PI3K)-Akt信号传导途径和细胞基质粘附途径在IMN的肾小管间质纤维化的的发生、发展过程中起着重要作用,蛋白相互作用网络分析的发现与上述通路发现一致,进一步对差异尿液蛋白质进行筛选发现APOA1、LRG1、LCN2、CD248可能是诊断IMN肾纤维化的候选无创生物标志物,可以作为备选蛋白进行进一步功能验证和分析。结论:我们通过对特发性膜性肾病进行的一项单中心、回顾性研究发现,TIF是IMN的病理变化之一,与IMN肾功能正常组比较,IMN肾功能下降组的肾脏纤维化的比例更多、程度更严重,肾间质纤维化与IMN的病情进展具有相关性。因此,迫切需要寻找能够代替有创肾活检的无创生物指标进而早前判断IMN的肾脏纤维化程度,寻找靶向的药物抑制、逆转甚至消除肾脏的纤维化,以期保护肾功能、延缓ESRD的发生。差异尿液蛋白质表达谱发现PPAR信号传导途径、Pl3K-Akt信号传导途径和细胞基质粘附途径在IMN的肾纤维化的的发生、发展过程中起着重要作用,APOA1、LRG1、LCN2、CD248可能是诊断IMN肾纤维化的候选无创生物标志物。