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目的阿尔茨海默病(Alzheimersdisease，AD)是一种好发于老年期前后的慢性神经元退行性疾病。AD病人存在突触丢失及突触结构破坏。突触破坏在AD发病早期就已出现，是与认知能力下降关系最为密切的病理变化。因此进行保护突触的治疗对于延缓病程发展具有重要意义。APP17肽(APP319-335)能够保护神经元和突触，对AD具有多方面的药效作用，但需要皮下注射给药，如果进行临床实验，患者不易长期坚持。β淀粉样肽前体蛋白N端328-332(APP5肽)是APP17肽的活性序列，APP5肽类似物165不易被酶解，可口服给药并起到保护神经元的作用。脑室注射链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)能够引起动物认知功能障碍，导致脑内葡萄糖及能量代谢异常，可被作为散发性AD的模型。本实验的目的是观察脑室注射STZ对大鼠神经元突触传递的影响，同时研究APP5肽类似物165对突触的保护作用，为APP短肽的开发应用提供理论依据。
材料和方法将45只大鼠随机分为正常对照组、模型组和APP5肽类似物165治疗组，每组15只。模型组大鼠双侧侧脑室注射STZ3mg/kg，第3天重复此剂量；其余2组以人工脑脊液代替STZ。21天后模型组给予APP5肽类似物165干预，灌胃剂量0.34mg/kg·天，其余两组以蒸馏水代替。4周后，应用Morris水迷宫、免疫组织化学、蛋白质电泳和电子显微镜等技术方法，测定模型动物的学习记忆能力、突触传递相关蛋白PSD95、Shank-1以及IR、Aβ的表达，并观察模型动物海马超微结构的变化。
实验结果1.APP5肽类似物165对模型大鼠学习记忆能力的影响在Morris水迷宫实验中，模型组大鼠的游泳时间和游泳距离较正常对照组明显延长(P＜0.01)，APP5肽类似物165能明显缩短模型大鼠的游泳时间(P＜0.01)和游泳距离(P＜0.01)。表明APP5肽类似物165能明显改善AD模型大鼠的学习和记忆功能。
2.APP5肽类似物165对IR、Aβ、突触相关蛋白PSD-95和Shank1表达的影响免疫组织化学染色结果：模型组海马CA1区和齿状回IR和Aβ阳性细胞较正常对照组明显增加(P＜0.01)，APP5肽类似物165治疗组阳性细胞较模型组明显减少(P＜0.01)；模型组海马CA1区和齿状回PSD-95和Shank1阳性细胞较正常对照组明显减少(P＜0.01)，APP5肽类似物165治疗组阳性细胞较模型组明显增加(P＜0.05)。
Westernblotting：模型组PSD-95和Shank1表达条带均比对照明显变细，颜色变浅，表明蛋白表达减少；而APP5肽类似物165治疗组表达条带较模型组明显增粗，颜色加深，表明蛋白表达增多。
3.APP5肽类似物165对模型大鼠海马神经元超微结构的影响对照组大鼠海马神经元超微结构基本正常，模型组大鼠海马神经元结构出现损伤，表现为神经元固缩，星形细胞胞体肿胀；线粒体肿胀、嵴断裂，多聚核糖体解聚，高尔基体囊泡及内质网扩张，神经毡肿胀；部分突触及血脑屏障结构破坏。APP5肽类似物165可以改善模型大鼠超微结构的异常。
结论脑室注射STZ可使大鼠学习记忆能力下降，海马IR、Aβ表达增加，突触后致密区的PSD-95和Shank1表达下降，海马神经元突触超微结构破坏，说明脑室注射STZ后，可能通过引起脑内葡萄糖和能量代谢障碍以及Aβ聚积，导致了突触损伤，进而破坏大脑的学习记忆功能。
APP5肽类似物165能够改善模型大鼠的学习记忆能力，使IR表达正常，抑制Aβ的产生，增强PSD-95和Shank1蛋白的表达，改善模型大鼠神经元突触超微结构的异常，说明APP5肽类似物165可能通过对突触后信号传导的影响对突触起到保护作用，且口服有效，它对预防和治疗AD具有良好的应用前景。