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精神分裂症是以基本个性改变,思维、情感、行为的分裂,精神活动与环境的不协调为主要特征的一类常见精神病。其发病率在15‰,随着社会的发展,竞争压力的增大,其发病率有明显的上升。氯丙嗪（chlorpromazine）等典型抗精神病药可以有效控制精神分裂症阳性症状,但其并非对所有病人都有效,且对阴性症状无能为力,特别是存在严重的锥体外系不良反应（60%）。与典型抗精神病药物相比,非典型抗精神病药物（Atypicalantipsychotic drugs,APDs）在临床上具有以下的优点:①没有传统的抗精神病药物所具有的副作用或较之轻微得多;②对阴性症状有效;③可改善患者的认知功能缺陷。目前在美国已有50%以上的患者接受APDs的治疗。1965年,Christensen等首先报道美哌隆是一个新型的丁酰苯类抗精神药。临床实践证明:美哌隆可改善精神分裂症阳性、阴性症状,对难治性精神分裂症有效,并可提高患者认知功能;锥体外系不良反应（EPS）及迟发型运动障碍（TD）较少,且不会持久地引起催乳素升高。由于其药理作用不同于传统的丁酰苯类药物,如氟哌啶醇,近几年有人也认为其药理机制属于APDs,重新对其进行研究。APDs对不同脑区神经核作用具有相对特异性,如更明显地影响边缘叶和额叶皮质区神经化学活动。研究表明,精神分裂症的阴性症状和认知缺陷是由前额叶的多巴胺（DA）下降引起;中脑边缘DA系统中,伏核作为该通路的功能中心,可能是精神病治疗的重要靶点。精神分裂症病人的认知缺陷与皮质乙酰胆碱转移酶活性相关。本论文以大鼠脑内特定区域的DA和乙酰胆碱（ACh）水平作为药效学考察的指标,利用脑微透析采样技术,结合HPLC-ECD,HPLC-MS/MS检测技术测定内侧额叶前皮质（Medial prefrontal cortex,mPFC）和伏核（Nucleusaccumbens,NAC）内DA和ACh的含量,通过对脑内神经递质给药前后一段时间的动态监测和给药后脑内药物浓度的测定,考察药物对大鼠脑内多巴胺和乙酰胆碱释放的影响。结果表明,盐酸美哌隆剂量相关性的增加大鼠mPFC和NAC内DA释放;并可剂量相关性的增加mPFC内ACh释放,但对NAC内ACh不明显。盐酸美哌隆对mPFC内多巴胺水平较NAC影响大,与氯氮平等APDs作用一致。本论文建立了大鼠血浆内盐酸美哌隆固相萃取HPLC-UV测定方法,进行大鼠静脉和灌胃给药体内药代动力学研究。本方法灵敏度高、准确、简便,提取回收率达75%以上。盐酸美哌隆在血浆内的药代动力学呈剂量依赖型,静脉给药药物的药时曲线呈双峰现象,表明药物在体内存在肝肠循环。本论文建立了脑透析液中盐酸美哌隆的HPLC-UV测定方法。利用脑微透析技术取样,测定皮下给药后脑内盐酸美哌隆的浓度,通过考察药物浓度对脑内神经递质释放的影响,更直观地反映药物的作用机制和药效。研究表明,盐酸美哌隆皮下给药后可迅速透过血脑屏障,30min时即可检测。5和10 mg·kg-1给药后药物在脑内分布呈剂量相关性,表明药物对神经递质的影响与药物浓度相关,但两者达峰时并不一致,表明药物浓度并非神经递质变化的唯一决定因素,还应考虑受体分布、受体浓度和受体结合力等因素。同时测定灌胃给药后脑区内药物的药动学变化。血药浓度不能完全反映药物的脑内的浓度,药物在通过血脑屏障时可能存在饱和。