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卡尔曼综合征(Kallmann Syndrome，KS)又称特发性低促性腺激素性腺功能减退症（Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH）伴有嗅觉缺失或减退，是一种先天性的遗传疾病，约占IHH发生率的40％。Kallmann最早于1944年报道9例家族性男性性腺功能减退合并嗅觉丧失或减退而得名。胚胎发育早期，起源于嗅基板的GnRH神经元沿着嗅神经的轴突末梢迁移至下丘脑后，分泌促性腺激素释放激素(Gonadotropin-releasing hormone，GnRH)，促进垂体分泌促性腺激素——卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)和黄体生成素(Luteinizinghormone，LH)，作用于性腺。由于各种原因GnRH神经元不能正常发育、迁徙和定位于下丘脑而导致完全或部分丧失合成和分泌GnRH的能力，引起下丘脑-垂体-性腺轴功能低下。KS是一种临床和遗传上都具有广泛异质性的疾病。KS患者典型的临床表现为性腺功能减退和嗅觉障碍。不同患者第二性征发育、性功能障碍、阴茎和睾丸发育不良的严重程度不尽相同。同时，嗅球和嗅束的发育程度也差异很大，通常表现为嗅觉缺失或减退，一部分患者仅有选择性嗅觉减退。KS的发生呈家族性或为散发性病例，男女均可发病。男性发病率约为1/8，000，女性发病率约为1/40，000。KS的发生可能是一个或多个相关基因发生基因突变的结果，疾病的遗传方式可能有X连锁隐性遗传、不完全外显的常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传以及双基因或寡基因遗传。目前研究证实与KS发生有关的基因包括KAL1、FGFR1/FGF、PROKR2/PROK2、CHD7、HS6ST1及NELF等。然而，研究表明这些基因的突变仅仅能解释30％ KS患者的病因。 在本研究中，报道一个5代母系遗传的KS大家系。家系中所有女性成员都正常，部分母系男性正常。正常男性生育的后代全部正常，而正常女性生育的后代中，部分男性成员表现典型的低促性腺激素的疾病症状，同时伴有不同程度嗅觉缺失。系谱特征和连锁分析的结果均表明为致病基因的传递方式为X-连锁隐性遗传，X染色体上的KAL1基因是可能的致病基因。KAL1基因全部外显子的测序结果表明，患者KAL1基因外显子1存在一个新发的错义突变c.146 G＞T，导致编码的半胱氨酸突变为苯丙氨酸(p.49 Cys＞Phe)。然而，蛋白结构分析和体外功能实验都表明，KAL1 G146T的基因突变并没有明显改变其编码蛋白anosmin-1的结构和功能，提示这一变异可能是人群中存在的罕见基因多态，KAL1上变异可能通过其它作用机制导致KS发生。 家系中KS患者由于男性不育不能正常生育后代，所有致病基因突变都由母亲携带者向下一代传递，导致患者都具有相同的母系遗传背景。因此，线粒体基因突变有可能影响KAL1基因的功能。对这个家系的母系成员的线粒体基因组进行了全基因组测序。测序结果表明，该家系母系成员线粒体基因组5800位腺嘌呤转换为鸟嘌呤(mt.5800 A＞G)，突变发生在线粒体tRNAcys基因上，突变位点位于线粒体tRNAcys反密码子环，邻近反密码子的5端。数据库检索和正常人群筛查的结果都显示该突变为线粒体DNA的一个新发突变。 体外细胞迁移实验表明，线粒体tRNAcys上的突变同KAL1 G146T基因突变具有协同效应，共同影响GnRH神经元的迁移导致该家系中KS的发生。同时，发现过表达或敲低特异性催化线粒体tRNAcys与半胱氨酸结合的线粒体cysteinyl-tRNA合成酶CARS2来干扰线粒体cysteinyl-tRNA途径能明显促进或降低anosmin-1对GnRH神经元的迁移的诱导能力。同时，线粒体cysteinyl-tRNA途径也可能影响睾丸间质细胞甾体激素的合成。 用反义RNA技术敲低斑马鱼的cars2基因表达时，斑马鱼幼蚴gnrh3异位地表达在嗅球外区域，表明其GnRH3神经元的迁移出现异常。同时，利用CRISPR/Cas9技术敲除斑马鱼cars2基因建立的F1代成鱼出现明显的嗅觉行为异常。 综合以上研究结果，认为KS发生过程可能存在一个核质互作的调控途径，线粒体cysteinyl-tRNA途径的变化影响anosmin-1的诱导GnRH神经元的迁移功能从而导致疾病的发生。这一发现为认识KS的发病机理和临床基因突变筛查提供一个新的方向，更使我们意识到男性不育分子机制研究的复杂性。