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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，以学习、记忆能力减退和认知功能障碍等为主要临床表现。随着社会老龄化的发展，AD已经成继心血管疾病、肿瘤和中风之后的第四大生命杀手，给家庭和社会带来沉重负担。目前我国有近千万AD患者，是世界上AD患者最多的国家。AD的主要病理特征包括大脑内神经细胞外β淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）沉积形成的老年斑（senile plaques,SPs）、神经细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结及神经细胞丢失等。AD的发病机制复杂，针对其发病机制有多种学说，其中“Aβ蛋白级联假说”是目前被人们普遍接受的发病机制。该假说认为Aβ产生与清除失衡是导致Aβ过度积累的主要原因。Aβ蛋白主要有两种形式—Aβ40和Aβ42，其中Aβ42是AD患者脑内老年斑的主要成分。Aβ42更易形成寡聚体，能够造成线粒体损伤，引起氧化应激，破坏神经突触功能，诱发炎症反应，最终导致神经元的凋亡。Aβ是由细胞膜上的β-淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursorprotein，APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶两次酶切后生成的产物。因此抑制β-分泌酶和γ-分泌酶的活性或表达均可减少Aβ的生成。其中，β-分泌酶（β-site Amyloid precursor protein Cleaveing Enzyme1,BACE1），即BACE1蛋白，Aβ产生过程中的关键酶和限速酶。众多研究表明，抑制或敲除BACE1基因，可以显著降低APP转基因小鼠大脑中β-分泌酶的表达，减少了脑内Aβ的生成，明显改善了AD模型鼠的学习和记忆能力。提示BACE1可作为治疗AD的靶点。此外，细胞膜上β-淀粉样前体蛋白（APP）表达量的多少也直接影响了Aβ的生成量，因此APP也是AD治疗途径中的重要靶点。机体内还存在Aβ的降解酶，可清除Aβ，减少其在脑内的沉积。Aβ降解酶主要包括胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme，IDE）和中性内肽酶（neprilysin,NEP）等。有研究报道，通过转基因技术将IDE或NEP基因导入AD模型鼠中，可显著提高Aβ降解酶的清除作用，减少Aβ在脑内的沉积。因此提高Aβ降解酶的表达或活性，促进Aβ的降解作用，也是以Aβ为靶点治疗AD的重要方面。Aβ在脑内可自发聚集，形成多种形态的寡聚体，其中可溶性的寡聚体的神经毒性较强，而单体或不溶性的Aβ多聚体则没有明显的神经毒性。因此，通过药物抑制或降低寡聚态Aβ的毒性，是保护脑内神经细胞，治疗AD的重要策略。综上所述，通过药物干预Aβ的产生或清除过程，改善Aβ的代谢平衡减少累积，或抑制寡聚态Aβ对神经元的毒性作用均是基于Aβ代谢治疗AD的重要策略。目前，临床上治疗AD的药物主要以NMDA受体拮抗剂和胆碱酯酶抑制剂为主，基于Aβ代谢累积治疗AD的药物还是空白。因此，从Aβ代谢积累方面探寻有效治疗AD的天然药物将具有重要研究意义。黄连素（Bberberine，BBR）又称盐酸小檗碱，是从中药黄连中提取的一种天然的异喹啉类生物碱，具有广泛的药理作用，包括抗炎、抑菌、抗氧化应激、抑制胆碱酯酶活性、及对脑组织缺血再灌注损伤的神经保护作用。因黄连素的神经保护作用，受到了AD研究者的广泛重视，前期的一些文献报道说明黄连素能减少Aβ蛋白的累积，改善AD模型鼠的痴呆症状。但黄连素对Aβ的代谢途径中降解酶方面的影响及对寡聚态Aβ的神经保护作用的研究还未见报道。本研究从黄连素对Aβ代谢的影响及Aβ毒性损伤的保护作用两个方面开展研究：1、通过体外实验研究了黄连素对Aβ产生和降解的影响。结果表明黄连素能以剂量依赖性的方式降低Aβ的表达量。10μM的黄连素使N2a-APP695细胞从细胞内分泌到细胞外液中的Aβ40和Aβ42的量减少33.60±7.65%和39.40±0.93%。随后研究发现黄连素并未影响Aβ产生途径中的关键蛋白APP和限速酶BACE1的表达，而是通过PPARγ-IDE信号途径促进了Aβ的降解，进而减少Aβ的累积。2、通过体外实验研究了黄连素对寡聚态Aβ诱导的N2a细胞毒性损伤的保护作用。研究发现黄连素能以剂量依赖性的方式发挥保护作用，10μM的黄连素组N2a细胞的存活率比单独加入Aβ组提高了37.11±4.08%。进一步研究发现黄连素的神经保护作用与IDE有关，加入IDE抑制剂后N2a细胞的存活率降低了15.20±3.71%。作用机制可能是黄连素通过PPARγ途径上调IDE蛋白的表达，促进其对细胞外Aβ的降解，降低Aβ的神经毒性作用。