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乙型肝炎(Heptatis B)是由乙肝病毒(HBV)引起的、以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种传染性疾病。衣壳蛋白的装配是HBV生命周期中的重要环节,误导或破坏这一病毒所特有的生命过程,能抑制病毒复制,进而起到抗病毒的作用。本课题以HBV衣壳蛋白的组装过程为作用靶标,以Bayer公司报道的HAPs为先导化合物,首先经比较分子力场分析(CoMFA)建立HAPs的三维定量构效关系模型(3D-QSAR),为新化合物的设计提供了指导原则,同时结合生物电子等排原理和Me Too策略,设计与合成了四类全新结构的化合物:(Ⅰ) 2-芳胺基取代的二氢嘧啶类、(Ⅱ) 2-芳基取代的二氢嘧啶类、(Ⅲ) 2,4-二芳基四氢喹唑啉-5(1H)-酮类及(Ⅳ) 4,7-二氢呋喃[3,4-d]嘧啶-5(1H)-酮类。其中2,4-二芳基四氢喹唑啉酮是本研究原创的抗乙肝病毒化合物,已申请专利保护,为创新药物的研发开辟了道路。本研究共合成了化合物75个,所有化合物经1H NMR、MS及HRMS确定结构。经活性筛选共发现32个化合物对HBV DNA复制有抑制作用,其中化合物19 (IC50=0.92μM)、24 (IC50=0.27μM)、27 (IC50=0.95μM)、32 (IC50=0.57μM)和58 (IC50=0.44μM)的活性同阳性化合物Bay41-4109 (IC50=0.78μM)相当,值得进行深入研究;此外,有9个化合物的IC50在1-5μM之间;6个化合物的IC50在5-10μM之间,进一步的活性评价工作仍在进行中。结合得到的活性资料对已合成的化合物进行了构效关系的分析,为下一步的工作提供了理论依据。