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流行性感冒（流感）是由流感病毒引起的人畜共患呼吸道传染病。流感病毒具有变异快、传播性高、危害性大等特点。而且，对已有抗流感药物扎那米韦和达菲的耐药病毒株已经十分普遍。如何快速高效地设计出新型抗流感药物（尤其针对耐药病毒株有效）具有十分重要的科学以及和应用价值。 目前，对已有药物进行多价化修饰是一种简单快速获得高效抑制剂的开发策略。但是简单的进行多价化修饰具有一定的盲目性，没有考虑到药物在靶标蛋白上的空间分布特点，因此不能保证最大限度提高目标化合物的抑制效果。 本论文充分分析了抗流感药物扎那米韦(ZNV)与靶点蛋白神经氨酸酶(NA)的结合方式以及结合位点在NA四聚体上的空间分布特点，并结合计算机模拟技术设计出了一系列四价扎那米韦抑制剂分子TZs，包括TZ3、TZ6和TZ12。然后，我们通过模块化有机合成的方法合成了TZs。接下来，本论文分别在蛋白水平、细胞水平以及动物水平上评价了TZs的药物活性，结果发现TZ12对不同亚型的流感病毒(包括季节性流感病毒H3N2和禽流感病毒H7N9)，尤其对耐药株流感病毒表现出了较扎那米韦更强的抑制活性。为了进一步明确TZ12与NA蛋白之间的作用机制，本论文进行了表面离子共振(SPR)实验、X晶体衍射实验、超速离心分析(AUC)实验以及透射电镜实验(TEM)。其中，SPR结果显示TZ12与NA蛋白之间的亲和力在pM级别。并且综合结构生物学、AUC和TEM的研究结果表明TZ12的四个扎那米韦药效团可以同时进入到NA四聚体上的四个活性位点中，从而与NA四聚体形成热力学更加稳定的1∶1复合物。这些研究从机制上解释了TZ12具有高效抗流感病毒活性的原因。 总之，本论文设计的TZ12分子具有进一步进行临床前开发的潜力。同时，本论文的研究结果也为其他多价抑制剂的设计提供了更加合理有效的设计思路，而且也是对基于靶点蛋白结构进行药物设计的一个重要补充。