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阿尔兹海默病(AD)是引起老年性痴呆的最常见原因,病理改变主要是大脑局部包括老年斑在内的神经元退行性病变。老年斑主要由细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和营养不良性神经突所组成。目前,脑内Aβ沉积物的起源和斑块的形成过程仍然不是很清楚。β-分泌酶-1BACE1)是淀粉样前体蛋白(APP)降解形成Aβ过程中的关键酶和限速酶。近年来研究发现BACE1在AD病人和转基因小鼠的脑内表达增加。细胞外Aβ来源及其与局部神经突之间的关系是很有争议的问题,有人认为营养不良性神经突是Aβ沉积的结果,也有人认为Aβ在轴突末梢产生并释放,推断轴突病变可能出现于Aβ沉积之前。在本研究中,我们利用5XFAD和2xFAD转基因小鼠,在不同的时间点,采用免疫组化评估BACE1与Aβ及轴突的关系、并观察不同时间点脑内斑块的形成情况；分别采用Western Blot及ELISA等方法对BACE1蛋白水平、β-位APP裂解酶活性和可溶性Aβ水平进行分析；采用相关光密度法观察BACE1/Aβ、营养不良性轴突与斑块形成之间的关系。结果发现BACE1蛋白水平、β-位APP裂解酶活性和可溶性Ap水平在转基因小鼠脑内均以年龄依赖的方式增加,且BACE1表达与Aβ免疫反应性增加相并行BACE1可出现于不同能性神经元表型(γ-氨基丁酸能,谷氨酸能,胆碱能,儿茶酚胺能)的营养不良性轴突内；当神经突簇体积增加时,Aβ免疫反应性出现局部增强,随着神经突簇扩大呈先快后慢；在斑块出现前,BACE1/Aβ表达即出现于肿胀的突触前末梢和轻微病变的轴突,并随着年龄增长呈现时间与空间的演变过程。因此,我们总结出斑块发生、发展模式如下：突触小结／轴突突起肿胀、芽殖→末梢产生并释放Aβ→Aβ聚集、沉积→微小斑块形成→初级斑块→核心斑块。本研究创新点主要是得出老年斑形成的新假说即以轴突营养不良为起始,Aβ聚集并沉积,逐渐形成老年斑。